Ensayo clínico

Fármacos

INFORMACIÓN DE FÁRMACOS USADOS:
FÁRMACO 1:
Función del fármaco :	Experimental	Nombre comercial :	Bortezomib
Nombre laboratorio farmacéutico:		Nombre del producto-fármaco(s):	BORTEZOMIB
Código del producto-fármaco:	N/A	Forma farmacéutica:	Polvo para solución inyectable
Vía de administración:	Patients will be treated until progression disease
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:	No	Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):	No
Producto de terapia génica:	No	Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:	No
Producto radiofarmacéutico:	No	Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):	No
Producto derivado del plasma:	No	Producto extractivo:	No
Producto recombinante:	No	Producto que contiene organismo genéticamente modificado:	No
Producto contiene plantas medicinales:	No	Producto contiene medicina homeopática:	No
Otro tipo de medicamento:	No
FÁRMACO 2:
Función del fármaco :	Experimental	Nombre comercial :	Dexamethasone
Nombre laboratorio farmacéutico:		Nombre del producto-fármaco(s):	DEXAMETHASONE
Código del producto-fármaco:	N/A	Forma farmacéutica:	Comprimido*
Vía de administración:	Patients will be treated until progression disease
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:	No	Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):	No
Producto de terapia génica:	No	Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:	No
Producto radiofarmacéutico:	No	Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):	No
Producto derivado del plasma:	No	Producto extractivo:	No
Producto recombinante:	No	Producto que contiene organismo genéticamente modificado:	No
Producto contiene plantas medicinales:	No	Producto contiene medicina homeopática:	No
Otro tipo de medicamento:	No
FÁRMACO 3:
Función del fármaco :	Experimental	Nombre comercial :	Aplidin
Nombre laboratorio farmacéutico:		Nombre del producto-fármaco(s):	Plitidepsin
Código del producto-fármaco:	Not applicable	Forma farmacéutica:	Polvo y disolvente para concentrado para solución
Vía de administración:	Patients will be treated until progression disease
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:	No	Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):	No
Producto de terapia génica:	No	Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:	No
Producto radiofarmacéutico:	No	Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):	No
Producto derivado del plasma:	No	Producto extractivo:	No
Producto recombinante:	No	Producto que contiene organismo genéticamente modificado:	No
Producto contiene plantas medicinales:	No	Producto contiene medicina homeopática:	No
Otro tipo de medicamento:	No
INFORMACIÓN DE PLACEBOS USADOS:
No hay placebos asignados al ensayo

Información General

Indicaciones:
Enfermedad de investigación:	Mielomas Mieloma M?ltiple Doble Refractario.
Objetivo principal del ensayo:	Evaluar la eficacia de plitidepsin en combinaci?n con bortezomib y dexametasona en pacientes con mieloma m?ltiple (MM) doble refractario a bortezomib y lenalidomida en funci?n de la tasa de respuesta global (TRG), incluyendo respuesta completa estricta (RCe), respuesta completa (RC), muy buena respuesta parcial (MBRP) y respuesta parcial (RP). El mieloma múltiple es la segunda neoplasia hematológica más frecuente, representa aproximadamente el 1% de las enfermedades neoplásicas y el 13% de los cánceres hematológicos. En la actualidad, más de 80.000 nuevos casos se reportan en todo el mundo cada año. Actualmente la supervivencia global es de 5- 6 años desde el diagnóstico. El tratamiento estándar incluye un régimen de inducción, que habitualmente consiste en una combinación de un inhibidor de la proteasoma o un inmunomodulador y dexametasona, seguido de una consolidación con un trasplante aútologo de células madre. En pacientes no elegibles a trasplante, se utilizan regímenes de inducción similares que pueden incluir agentes alquilantes y posterior consolidación con ciclos iguales o diferentes a la inducción. Aunque estos avances recientes en el tratamiento de MM han conducido a mejoras en las tasas de respuesta y la supervivencia global, la recaída es sin embargo inevitable en casi todos los pacientes, en los cuales no hay un tratamiento estándar definido en estas recaídas. En la búsqueda de nuevos fármacos activos, se ha observado una actividad prometedora con plitidepsin en MM refractario. Plitidepsin es un depsipéptido cíclico con un innovador mecanismo de acción y una nueva diana terapéutica: la interacción con la proteína eEF1A2, que se relaciona con una serie de eventos bioquímicos que resultan en la inducción de apoptosis, desregulación del ciclo celular y un potente efecto antiproliferativo. De acuerdo a los resultados de varios ensayos clínicos, la dosis recomendada de plitidepsin es 5mg/m2 administrado en infusión intravenosa los días 1 y 15 del ciclo cada 4 semanas. Basándose en la actividad observada en otros estudios con plitidepsin como agente único o en combinación con dexametasona y bortezomib en RR MM, se diseña este estudio fase II que evaluará la eficacia de la combinación de plitidepsin, bortezomib y dexametasona en pacientes con MM doble refractario a lenalidomida y bortezomib.
Objetivos secundarios del ensayo:	?Valorar los criterios de evaluaci?n de la eficacia del tiempo hasta el acontecimiento de plitidepsin en combinaci?n con bortezomib y dexametasona, es decir, duraci?n de la respuesta (DDR), tiempo hasta la progresi?n (TTP), supervivencia libre de progresi?n (SLP) y supervivencia libre de acontecimientos (SLA). ?Evaluar la supervivencia global (SG) y la tasa de SG a los 6 y 12 meses (SG6 y SG12, respectivamente). ?Valorar la seguridad y tolerabilidad de plitidepsin en combinaci?n con bortezomib y dexametasona. ?Estudiar la farmacocin?tica (FC) y farmacodin?mica (FD) de plitidepsin en combinaci?n con bortezomib y dexametasona. ?Obtener informaci?n farmacogen?mica (Farmacogen?mica [PGx]) sobre los marcadores de la respuesta al tratamiento con plitidepsin y bortezomib.
El ensayo contiene un sub-estudio:	No
Título completo, fecha y versión de cada sub-estudio y la relación de sus objetivos:	Ensayo Fase II de Plitidepsin (Aplidin?) en Combinaci?n con Bortezomib y Dexametasona en Pacientes con Mieloma M?ltiple Doble Refractario a Bortezomib y Lenalidomida.
Criterios de Inclusión:	1)Los pacientes deben otorgar el consentimiento informado (CI) por escrito de conformidad con las gu?as institucionales y locales. 2)Edad ? 18 a?os. 3)Los sujetos deben presentar un diagn?stico confirmado de MM de acuerdo con los criterios de Durie y Salmon. 4)Los pacientes deben disponer de enfermedad medible que se define como cualquiera de las condiciones a continuaci?n: a)Prote?na M s?rica ? 0,5 g/dl o ? 0,2 g/24 h de excreci?n de cadena ligera en orina (CLLO). b)En sujetos que carecen de prote?na M medible en suero u orina, es decir, prote?na M s?rica < 0,5 g/dl y prote?na M en orina < 0,2 g/24 h, los niveles de cadena ligera libre en suero (CLLS) se consideran datos muy informativos. Los niveles de CLLS solo se pueden utilizar si el cociente de CLLS basal es an?malo (< 0,26 o > 1,65), lo que indica clonalidad. Asimismo, el nivel de CLLS basal debe ser ? 10 mg/dl del is?topo de cadena ligera implicado apropiado. c)Cuando sea aplicable, plasmocitoma de tejido blando ? 2 cm y medible mediante exploraci?n f?sica y/o evaluaci?n radiol?gica aplicable (es decir, resonancia magn?tica [RM], tomograf?a computarizada [TC]). 5)Se permiten pacientes con trasplante previo de progenitores hematopoy?ticos (TPH) aut?logo y/o alog?nico. Los sujetos no deben presentar enfermedad injerto contra hu?sped (EICH) aguda/cr?nica o recibir tratamiento inmunosupresor al menos 90 d?as antes del inicio de la terapia con los f?rmacos del estudio. 6)Los pacientes deben haber recibido tratamiento previo con bortezomib y lenalidomida y ser refractarios a ambos f?rmacos. 7)Los sujetos deben disponer de un estado funcional (EF) en la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ? 2. 8)Recuperaci?n a grado ? 1 de cualquier acontecimiento adverso (AA) no hematol?gico producido por un tratamiento previo (si estuvieran presentes, la alopecia y la neuropat?a perif?rica deben ser de grado < 1). 9)Datos anal?ticos: a)Hemoglobina ? 8 g/dl. b)Recuento absoluto de neutr?filos (RAN) ? 1.000 c?lulas/mm3 (1,0 x 109/l) (? 0,5 x 109/l si se debe a afectaci?n extensa de m?dula ?sea [MO] por ? 50% de c?lulas plasm?tica en biopsia de MO). La selecci?n de RAN debe ser independiente del apoyo con factor estimulador de colonias de granulocitos y de granulocitos/macr?fagos (FEC-G y FEC-GM) durante, al menos, una semana y de FEC-G pegilado durante un m?nimo de dos semanas. c)N?mero de plaquetas ? 50.000/mm3 (50,0 x 109/l) para pacientes en los que < 50% de las c?lulas nucleadas de MO son c?lulas plasm?ticas. d)N?mero de plaquetas ? 25.000/mm3 (25,0 x 109/l) para pacientes en los que ? 50% de las c?lulas nucleadas de MO son c?lulas plasm?ticas. e)Bilirrubina total en suero < 1,5 x l?mite superior del valor normal (LSN) institucional (salvo cuando el s?ndrome de Gilbert se ha documentado claramente y otras pruebas de funci?n hep?tica se sit?an en niveles normales). f)Aspartato aminotransferasa (AST) y alanino aminotransferasa (ALT) ? 3,0 x LSN institucional y fosfatasa alcalina (FA) ? 2,5 x LSN institucional. g)Aclaramiento de creatinina (ACr) > 30 ml/min, determinado o calculado conforme a la f?rmula de Cockcroft y Gault. h)Alb?mina ? 2,5 g/dl. 10)Evidencias de un estado no f?rtil en mujeres en edad f?rtil (MEF): MEF deben presentar una prueba de embarazo en suero u orina con resultado negativo siete d?as antes de la inclusi?n y deben aceptar utilizar m?todos anticonceptivos de elevada eficacia a lo largo del ensayo y durante seis meses despu?s de la suspensi?n del tratamiento. Los sujetos varones incluidos en el estudio tambi?n deben utilizar m?todos anticonceptivos durante y despu?s de interrumpir la terapia. 11)Fracci?n de eyecci?n ventricular izquierda (FEVI) ? 45%. 12)Los pacientes deben someterse a una evaluaci?n de MO en las tres semanas previas a la inclusi?n.
Criterios de exclusión:	1)Tratamiento previo con plitidepsin. 2)Neoplasia maligna primaria metast?sica o activa distinta de MM. 3)Trastornos sist?micos concomitantes graves que podr?an afectar la seguridad del paciente o la capacidad del sujeto de completar el ensayo, incluyendo las siguientes condiciones espec?ficas: a)Afecci?n m?dica o enfermedad psiqui?trica no controlada que el Investigador considera que comprometer? la tolerancia del paciente al tratamiento del ensayo. b)Hepatopat?a no neopl?sica significativa. c)Enfermedades endocrinas no controladas (es decir, que requieren cambios relevantes en el tratamiento en el ?ltimo mes o ingreso hospitalario en los ?ltimos tres meses). d)Infecci?n sist?mica no controlada. e)Enfermedad peric?rdica y pulmonar infiltrativa aguda. 4)Otras afecciones cardiacas relevantes: a)Arritmia sintom?tica (excluyendo taquicardia sinusal relacionada con anemia de grado ? 2) o cualquier arritmia que requiere un tratamiento continuo y/o QT-QTc de grado ? 2 prolongado o presencia de fibrilaci?n auricular inestable (conforme a los Criterios de Terminolog?a Com?n para la Clasificaci?n de Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional de C?ncer de EE.UU. [NCI-CTCAE] v4.0). Se permiten pacientes que reciben tratamiento para fibrilaci?n auricular estable siempre y cuando no cumplan ning?n otro criterio de exclusi?n por motivos cardiacos o f?rmacos prohibidos. b)Antecedentes o presencia de angina inestable, infarto de miocardio, valvulopat?a cardiaca, amiloidosis cardiaca o insuficiencia cardiaca congestiva en los ?ltimos 12 meses. c)Hipertensi?n arterial no controlada (? 150/100 mmHg) a pesar de una terapia m?dica ?ptima. d)Tratamiento previo con doxorrubicina a dosis acumuladas de > 400 mg/m?, o equivalente. 5)Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad y/o intolerancia a bortezomib, aceite de ricino polioxil 35, manitol, boro o dexametasona. 6)Miopat?a o cualquier situaci?n cl?nica que produce una elevaci?n significativa y persistente de creatinfosfoquinasa (CPK) (> 2,5 ? LSN) en dos determinaciones diferentes realizadas con una semana de diferencia. 7)Neuropat?a de grado ? 1 (relacionada o no con bortezomib) conforme a los criterios NCI-CTCAE v4.0. 8)Cualquier otra enfermedad importante que, a juicio del Investigador, pudiera aumentar de manera sustancial los riesgos derivados de la participaci?n del paciente en el ensayo. 9)Mujeres embarazadas y/o en periodo de lactancia. 10)Infecci?n por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) activa conocida (no se requiere un an?lisis de VIH a menos que exista una sospecha cl?nica de infecci?n). 11)Infecci?n por el virus de la hepatitis B o C activa (VHB o VHC). 12)Tratamiento con cualquier medicamento en fase de investigaci?n (MFI) en los 30 d?as antes de la inclusi?n en el ensayo. 13)F?rmacos concomitantes que incluyen corticoesteroides, quimioterapia (QT) u otro tratamiento que es o puede ser activo frente a mieloma. Se permiten corticoesteroides concurrentes como un equivalente a la dosis de prednisona de ? 10 mg al d?a, administrados como un antiem?tico o como premedicaci?n para hemoderivados. 14)Periodos de reposo farmacol?gico despu?s del final del tratamiento previo: a)Se debe suspender la administraci?n de nitrosoureas seis semanas antes del D1 Ciclo (C) 1. b)Treinta d?as para otras QT y 15 d?as para otros agentes biol?gicos con anterioridad al D1 C1. c)Treinta d?as despu?s del final de cualquier tratamiento con radionucleidos o radioterapia previa (seis semanas en el caso de radioterapia de haz externo extensa previa, con m?s del 25% de distribuci?n de MO). 15)Leucemia de c?lulas plasm?ticas en el momento de inclusi?n en el ensayo. 16)Hipercalciemia sintom?tica relacionada con la enfermedad a pesar de una terapia m?dica ?ptima. 17)Limitaci?n de la capacidad del paciente para cumplir con el tratamiento o seguir el protocolo. 18)El uso de corticoesteroides est? contraindicado.
Criterios de valoración:	Tasa de respuesta global (TRG), incluyendo respuesta completa estricta (RCe), respuesta completa (RC), muy buena respuesta parcial (MBRP) y respuesta parcial (RP). Tasa de beneficio cl?nico, incluyendo Tasa de respuesta global (TRG) m?s Respuesta m?nima (Rmin) m?s Enfermedad estable (EE).
Fases:

DISEÑO DEL ENSAYO:
Controlado:	No	Randomizado:	No
Abierto:	No	Simple ciego:	No
Doble ciego:	No	Grupos paralelos:	No
Cruzado:	No	Otros:	No
COMPARADOR DEL ENSAYO CONTROLADO:
Otro(s) medicamento(s):	No	Placebo:	No
Otros:	No	Unicéntrico:	No
Multicéntrico:	No
Centros participantes:
Multinacional europeo:	No	Multinacional no europeo:	No
TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO:
Años:		Meses:
TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO EN ESPAÑA:
Fecha Inicio ensayo en España (mes/año):		Fecha prevista fin reclutamiento en España (mes/año):
POBLACIÓN DE PACIENTES EN EL ESTUDIO:
Población de pacientes: 1
Rango de edad:
Menores de edad:	0	Adultos (18-64 años):	1
Mayores (>=65 a/ños):	1
Sexo:
Mujer:	1	Hombre:	1
Número planeado de pacientes a incluir:
En el país ó Estado Miembro:	36
Para estudios internacionales:
En la Unión Européa:	64	En el total del ensayo:	64

Investigadores

INVESTIGADORES QUE PARTICIPAN EN EL ESTUDIO

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCIO

Investigador principal:	N/A
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCIO	Población:	Sevilla
Provincia:	Sevilla	Comunidad:	Andalucía
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 2: HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE SALAMANCA (COMPLEJO ASISTENCIAL UNIV.SA)

Investigador principal:	N/A
Centro:	HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE SALAMANCA (COMPLEJO ASISTENCIAL UNIV.SA)	Población:	Salamanca
Provincia:	Salamanca	Comunidad:	Castilla y León
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

Investigador principal:	N/A
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA	Población:	Badalona
Provincia:	Barcelona	Comunidad:	Cataluña
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 4: INSTITUT CATALA DONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

Investigador principal:	N/A
Centro:	INSTITUT CATALA DONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS	Población:	Hospitalet de Llobregat, L
Provincia:	Barcelona	Comunidad:	Cataluña
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 5: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

Investigador principal:	N/A
Centro:	COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO	Población:	Santiago de Compostela
Provincia:	Madrid	Comunidad:	Comunidad de Madrid
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 6: INSTITUT CATALA DONCOLOGIA GIRONA - HOSPITAL JOSEP TRUETA

Investigador principal:	N/A
Centro:	INSTITUT CATALA DONCOLOGIA GIRONA - HOSPITAL JOSEP TRUETA	Población:	Girona
Provincia:	Madrid	Comunidad:	Comunidad de Madrid
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 7: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

Investigador principal:	N/A
Centro:	CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA	Población:	Pamplona/Iru?a
Provincia:	Navarra	Comunidad:	Comunidad Foral de Navarra
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 8: HOSPITAL G. UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER

Investigador principal:	N/A
Centro:	HOSPITAL G. UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER	Población:	Murcia
Provincia:	Murcia	Comunidad:	Región de Murcia
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

Estado actual

Estado de reclutamiento:	EC Finalizado
Fecha Inicio Reclutamiento (DD/MM/AAAA):
Fecha Fin Reclutamiento (DD/MM/AAAA):
Estado del ensayo:	Desconocido En marcha Finalizado No iniciado Reclutamiento cerrado EC Finalizado
Estadio: