Ensayo clínico

Fármacos

INFORMACIÓN DE FÁRMACOS USADOS:
FÁRMACO 1:
Función del fármaco :	Comparador	Nombre comercial :	nilotinib
Nombre laboratorio farmacéutico:		Nombre del producto-fármaco(s):	NILOTINIB
Código del producto-fármaco:	N/A	Forma farmacéutica:	Cápsula dura
Vía de administración:	The duration of therapy will be determined by the
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:	No	Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):	No
Producto de terapia génica:	No	Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:	No
Producto radiofarmacéutico:	No	Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):	No
Producto derivado del plasma:	No	Producto extractivo:	No
Producto recombinante:	No	Producto que contiene organismo genéticamente modificado:	No
Producto contiene plantas medicinales:	No	Producto contiene medicina homeopática:	No
Otro tipo de medicamento:	No
FÁRMACO 2:
Función del fármaco :	Experimental	Nombre comercial :	ponatinib
Nombre laboratorio farmacéutico:		Nombre del producto-fármaco(s):	Ponatinib
Código del producto-fármaco:	AP24534	Forma farmacéutica:	Comprimido recubierto con película
Vía de administración:	The duration of therapy will be determined by the
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:	No	Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):	No
Producto de terapia génica:	No	Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:	No
Producto radiofarmacéutico:	No	Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):	No
Producto derivado del plasma:	No	Producto extractivo:	No
Producto recombinante:	No	Producto que contiene organismo genéticamente modificado:	No
Producto contiene plantas medicinales:	No	Producto contiene medicina homeopática:	No
Otro tipo de medicamento:	No
FÁRMACO 3:
Función del fármaco :	Experimental	Nombre comercial :	ponatinib
Nombre laboratorio farmacéutico:		Nombre del producto-fármaco(s):	Ponatinib
Código del producto-fármaco:	AP24534	Forma farmacéutica:	Comprimido recubierto con película
Vía de administración:	The duration of therapy will be determined by the
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:	No	Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):	No
Producto de terapia génica:	No	Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:	No
Producto radiofarmacéutico:	No	Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):	No
Producto derivado del plasma:	No	Producto extractivo:	No
Producto recombinante:	No	Producto que contiene organismo genéticamente modificado:	No
Producto contiene plantas medicinales:	No	Producto contiene medicina homeopática:	No
Otro tipo de medicamento:	No
FÁRMACO 4:
Función del fármaco :	Experimental	Nombre comercial :	ponatinib
Nombre laboratorio farmacéutico:		Nombre del producto-fármaco(s):	Ponatinib
Código del producto-fármaco:	AP24534	Forma farmacéutica:	Comprimido recubierto con película
Vía de administración:	The duration of therapy will be determined by the
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:	No	Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):	No
Producto de terapia génica:	No	Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:	No
Producto radiofarmacéutico:	No	Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):	No
Producto derivado del plasma:	No	Producto extractivo:	No
Producto recombinante:	No	Producto que contiene organismo genéticamente modificado:	No
Producto contiene plantas medicinales:	No	Producto contiene medicina homeopática:	No
Otro tipo de medicamento:	No
INFORMACIÓN DE PLACEBOS USADOS:
No hay placebos asignados al ensayo

Información General

Indicaciones:
Enfermedad de investigación:	Sindromes Mieloproliferativos Leucemia mielógena crónica en fase crónica
Objetivo principal del ensayo:	Demostrar la eficacia de ponatinib administrado a dos dosis iniciales (30 y 15 mg 1 vez/día) comparado con nilotinib administrado a 400 mg 2 veces/día en pacientes con LMC FC que hayan desarrollado resistencia a imatinib, determinada por la RMM a los 12 meses. N/A
Objetivos secundarios del ensayo:	?Caracterizar, en función del tratamiento y la dosis inicial de ponatinib, las tasas de AOV, AA y acontecimientos adversos graves (AAG). ?Caracterizar, en función del tratamiento y la dosis inicial de ponatinib, las tasas de respuestas citogenéticas y respuestas moleculares distintas de la RMM. ?Caracterizar mejor la eficacia en función del tratamiento y de la dosis inicial de ponatinib, lo que incluye el tiempo hasta la respuesta, la duración de las respuestas citogenética y molecular, la duración del tratamiento, la supervivencia sin progresión, la supervivencia global y el efecto del aumento escalonado de la dosis tras la pérdida de la respuesta (solo en las cohortes de ponatinib). ?Caracterizar, en función del tratamiento y la dosis inicial de ponatinib, las tasas de discontinuación, reducción de la dosis e interrupción de la administración. ?Caracterizar, en función del tratamiento y la dosis inicial de ponatinib, la tasa de respuesta hematológica.
El ensayo contiene un sub-estudio:	No
Título completo, fecha y versión de cada sub-estudio y la relación de sus objetivos:	Estudio aleatorizado y sin enmascaramiento de ponatinib en comparación con nilotinib en pacientes con leucemia mielógena crónica en fase crónica resistentes a imatinib
Criterios de Inclusión:	1.Tener LMC FC y haber desarrollado resistencia al tratamiento de primera línea con imatinib. a.El diagnóstico de LMC podrá establecerse mediante los criterios citogenéticos y hematopatológicos convencionales. La LMC FC se definirá mediante los siguientes criterios: i< 15 % de blastocitos en médula ósea; ii< 30 % de blastocitos más promielocitos en médula ósea; iii< 20 % de basófilos en sangre periférica; iv? 100 × 109/l de plaquetas (? 100.000/mm3); vAusencia de afectación extramedular, a excepción de la hepatoesplenomegalia; viSin diagnóstico previo de LMC en FA o FB. b.La evaluación citogenética deberá demostrar la fusión de los genes BCR y ABL por la presencia del cromosoma Filadelfia t(9;22). i Deberá realizarse el bandeo cromosómico convencional. ii Al inicio del estudio, deberán poder evaluarse un mínimo de 20 metafases. iii No se permiten otras variantes de translocaciones. c.Deberá poder determinarse el nivel de transcritos del BCR ABL en la escala internacional (International Scale, IS). i Presentar el transcrito de tipo b2a2 o b3a2. d.La resistencia se define del siguiente modo: Los pacientes deben cumplir al menos 1 criterio. i Tres meses después del inicio del tratamiento: Ausencia de respuesta citogenética (> 95 % Ph+) o imposibilidad de lograr una RHC. ii Seis meses después del inicio del tratamiento: BCR ABLIS > 10 % y/o Ph+ > 35 %. iii Doce meses después del inicio del tratamiento: BCR ABLIS > 1 % y/o Ph+ > 0. iv Desarrollo de nuevas mutaciones del dominio quinasa del BCR ABL en ausencia de RCM en cualquier momento tras el inicio del tratamiento. v Desarrollo de nueva evolución clonal en ausencia de RCM en cualquier momento tras el inicio del tratamiento. vi Pérdida de la RHC, la RCC o pérdida confirmada de la RMM (en dos análisis consecutivos, uno de los cuales deberá indicar un nivel de transcritos del BCR ABLIS ? 1 %) en cualquier momento tras el inicio del tratamiento. [NOTA: Los criterios anteriores se han adaptado de Baccarani et al, 2013]. 2.Ser hombre o mujer y tener ?18 años. 3.Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG) de 0 o 1. 4.Función renal adecuada, definida por el valor siguiente: a.Creatinina sérica ? 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) del centro. 5.Función hepática adecuada, definida por todos los valores siguientes: a.Bilirrubina sérica total ? 1,5 veces el LSN, a menos que se deba al síndrome de Gilbert. b.alanina aminotransferasa (ALAT) ? 2,5 veces el LSN o ? 5 veces el LSN en caso de presencia de infiltración hepática asociada a la leucemia. c.Aspartato aminotransferasa (ASAT) ? 2,5 veces el LSN o ? 5 veces el LSN en caso de presencia de infiltración hepática asociada a la leucemia. 6.Estado pancreático normal, definido por el valor siguiente: a.Lipasa y amilasa séricas ? 1,5 veces el LSN. 7.Negativo en la prueba de embarazo documentado antes de la inclusión (para mujeres fértiles). 8.Aceptación del uso de un método anticonceptivo efectivo con la pareja sexual a lo largo de la participación en el estudio (para mujeres y hombres fértiles). 9.Otorgamiento del consentimiento informado por escrito. 10.Voluntad y capacidad para cumplir los procedimientos y las visitas programadas del estudio. 11.Recuperación plena (grado ? 1, recuperación de valores basales o considerados irreversibles) de los efectos agudos de la terapia anticancerígena (como imatinib o hidroxicarbamida) recibida antes del inicio del estudio.
Criterios de exclusión:	1.Haber recibido previamente tratamiento ITQ autorizado o en estudio distinto a imatinib o haber recibido tratamiento con imatinib en un plazo de 14 días previos a la administración del fármaco en estudio. 2.Haber recibido tratamiento anticancerígeno previo para tratar la LMC distinto a la hidroxicarbamida, como el interferón, la citarabina, la inmunoterapia o cualquier tipo de quimioterapia con citotóxicos,radioterapia o tratamiento en investigación. 3.Haberse sometido a un autotrasplante o alotrasplante de células madre. 4.Presentar una RCC o una RMM. 5.Presentar cardiovasculopatía significativa desde el punto de vista clínico, no estabilizada o activa, especialmente, entre otros: a.Historia de infarto de miocardio (IM), angina inestable, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio (AIT). b.Historia de infarto de los vasos periféricos, incluido el infarto visceral. c.Historia de procedimientos de revascularización, incluidas las intervenciones vasculares o la colocación de una endoprótesis vascular (stent). d.Historia de tromboembolia venosa, como trombosis venosa profunda o superficial o embolia pulmonar en un plazo de 6 meses antes de la inclusión. e.Insuficiencia cardiaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]) en un plazo de 6 meses antes de la inclusión, o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) inferior al 45 % o al límite inferior de la normalidad del centro (el que sea más alto) en un plazo de 6 meses antes de la inclusión. 6.Presentar anomalías en el sistema de conducción cardiaco, a saber: a.QTcF > 450 ms de media en 3 ECG basales consecutivos (empleando la fórmula del QTcF); síndrome del QT largo congénito, antecedentes familiares conocidos de síndrome del QT largo o imposibilidad de determinar el QTcF. b.Presencia de bloqueo completo de la rama izquierda del haz de His. c.Uso de un marcapasos ventricular. d.Historia de arritmia auricular significativa desde el punto de vista clínico (según determine el médico responsable). e.Bradicardia en reposo de < 50 latidos por minuto. f.Historia de cualquier tipo de arritmia ventricular. 7.Consumo de fármacos con un riesgo conocido de provocar torsades de pointes o que puedan prolongar el intervalo QT (Anexo A), a menos que el tratamiento con dichos fármacos pueda interrumpirse o sustituirse por otros que no impliquen tal riesgo. 8.Consumo de fármacos que sean inhibidores potentes de la CYP3A4, a menos que el tratamiento con dichos fármacos pueda interrumpirse o sustituirse por otros que no sean inhibidores (Anexo B). 9.Consumo de fármacos que sean inductores potentes de la CYP3A4, a menos que el tratamiento con dichos fármacos pueda interrumpirse o sustituirse por otros que no sean inductores (Anexo B). 10.Presentar hipertensión no corregida (tensión arterial diastólica > 90 mmHg y/o sistólica > 150 mmHg). Los pacientes hipertensos deberán seguir un tratamiento al iniciar el estudio para corregir la tensión arterial. 11.Sufrir diabetes no estabilizada, definida como la presencia de valores de HbA1c > 7,5 % (59 mmol/ml) en más de 3 ocasiones a lo largo del año anterior. No se excluirá a pacientes con una diabetes preexistente estabilizada. 12.Presentar hipopotasiemia o hipomagnesiemia no corregidas. 13.Presentar enfermedad del sistema nervioso central (SNC) activa, confirmada por estudio citológico o anatomopatológico; en ausencia de signos clínicos de enfermedad del SNC, no es necesario llevar a cabo una punción lumbar La historia de afectación del SNC no excluye la participación, siempre que se haya descartado con una punción lumbar y el resultado negativo esté documentado. 14.Padecer un trastorno hemorrágico significativo no relacionado con la LMC. 15.Presentar trombofilia (por ejemplo, por deficiencia de proteína C). 16.Presentar alcoholismo. 17.Presentar pancreatitis aguda en un plazo de un año antes del inicio del estudio o de pancreatitis crónica. 18.Presentar síndrome de malabsorción u otro trastorno gastrointestinal que pudiera afectar la absorción por vía oral del fármaco en estudio. 19.Presentar otras neoplasias malignas distintas de cáncer localizado en el cuello uterino, carcinoma basocelular y carcinoma espinocelular en la piel, a excepción de aquellos pacientes que hayan estado libres de cáncer durante al menos 5 años que, a juicio del investigador, muestren un riesgo bajo de recidiva del mismo tipo de cáncer. 20.Estar en periodo de gestación o lactancia. 21.Cirugía mayor en los 14 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. Se permiten las intervenciones menores, como la colocación de un catéter o la biopsia de médula ósea. 22.Presentar infecciones activas o en curso, ej:necesidad de tomar antibióticos intravenosos. 23.Sufrir cualquier otra enfermedad o trastorno médico o quirúrgico que, en opinión del investigador, pudiera comprometer la seguridad del paciente o la evaluación del fármaco en estudio.
Criterios de valoración:	Respuesta molecular mayor (RMM) a los 12 meses en cada cohorte.
Fases:

DISEÑO DEL ENSAYO:
Controlado:	No	Randomizado:	No
Abierto:	No	Simple ciego:	No
Doble ciego:	No	Grupos paralelos:	No
Cruzado:	No	Otros:	No
COMPARADOR DEL ENSAYO CONTROLADO:
Otro(s) medicamento(s):	No	Placebo:	No
Otros:	No	Unicéntrico:	No
Multicéntrico:	No
Centros participantes:
Multinacional europeo:	No	Multinacional no europeo:	No
TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO:
Años:		Meses:
TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO EN ESPAÑA:
Fecha Inicio ensayo en España (mes/año):		Fecha prevista fin reclutamiento en España (mes/año):
POBLACIÓN DE PACIENTES EN EL ESTUDIO:
Población de pacientes: 1
Rango de edad:
Menores de edad:	0	Adultos (18-64 años):	1
Mayores (>=65 a/ños):	1
Sexo:
Mujer:	1	Hombre:	1
Número planeado de pacientes a incluir:
En el país ó Estado Miembro:	36
Para estudios internacionales:
En la Unión Européa:	369	En el total del ensayo:	600

Investigadores

INVESTIGADORES QUE PARTICIPAN EN EL ESTUDIO

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCIO

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCIO	Población:	SEVILLA
Provincia:	Sevilla	Comunidad:	Andalucía
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 2: HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE SALAMANCA (COMPLEJO ASISTENCIAL UNIV.SA)

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE SALAMANCA (COMPLEJO ASISTENCIAL UNIV.SA)	Población:	SALAMANCA
Provincia:	Salamanca	Comunidad:	Castilla y León
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 3:

Investigador principal:
Centro:		Población:	BARCELONA
Provincia:	Barcelona	Comunidad:	Cataluña
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 4: INSTITUT CATALA DONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

Investigador principal:
Centro:	INSTITUT CATALA DONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS	Población:
Provincia:	Barcelona	Comunidad:	Cataluña
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ	Población:	MADRID
Provincia:	Madrid	Comunidad:	Comunidad de Madrid
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITECNICO LA FE

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITECNICO LA FE	Población:	VALENCIA
Provincia:	Valencia	Comunidad:	Comunidad Valenciana
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 7: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

Investigador principal:
Centro:	COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO	Población:	SANTIAGO DE COMPOSTELA
Provincia:	La Coruña	Comunidad:	Galicia
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 8: HOSPITAL G. UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL G. UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER	Población:	MURCIA
Provincia:	Murcia	Comunidad:	Región de Murcia
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

Estado actual

Estado de reclutamiento:	EC Finalizado
Fecha Inicio Reclutamiento (DD/MM/AAAA):
Fecha Fin Reclutamiento (DD/MM/AAAA):
Estado del ensayo:	Desconocido En marcha Finalizado No iniciado Reclutamiento cerrado EC Finalizado
Estadio: