Ensayo clínico

Fármacos

INFORMACIÓN DE FÁRMACOS USADOS:
FÁRMACO 1:
Función del fármaco :	Experimental	Nombre comercial :	Copanlisib
Nombre laboratorio farmacéutico:		Nombre del producto-fármaco(s):	Copanlisib
Código del producto-fármaco:	BAY84-1236	Forma farmacéutica:	Liofilizado para solución para perfusión
Vía de administración:	Dosing will be on Days 1, 8 and 15 of each 28-day
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:	No	Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):	No
Producto de terapia génica:	No	Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:	No
Producto radiofarmacéutico:	No	Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):	No
Producto derivado del plasma:	No	Producto extractivo:	No
Producto recombinante:	No	Producto que contiene organismo genéticamente modificado:	No
Producto contiene plantas medicinales:	No	Producto contiene medicina homeopática:	No
Otro tipo de medicamento:	No
FÁRMACO 2:
Función del fármaco :	Comparador	Nombre comercial :	Rituximab
Nombre laboratorio farmacéutico:		Nombre del producto-fármaco(s):	RITUXIMAB
Código del producto-fármaco:	N/A	Forma farmacéutica:	Solución para perfusión
Vía de administración:	Dosing will be on Day 1, 8, 15 & 22 in Cycle 1, an
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:	No	Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):	No
Producto de terapia génica:	No	Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:	No
Producto radiofarmacéutico:	No	Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):	No
Producto derivado del plasma:	No	Producto extractivo:	No
Producto recombinante:	No	Producto que contiene organismo genéticamente modificado:	No
Producto contiene plantas medicinales:	No	Producto contiene medicina homeopática:	No
Otro tipo de medicamento:	No
INFORMACIÓN DE PLACEBOS USADOS:
PLACEBO 1:
¿Se ha usado un placebo en el ensayo?:	Si	Formato del placebo:	Lyophilisate for solution for infusion
Modo de administración del placebo:	Intravenous use

Información General

Indicaciones:
Enfermedad de investigación:	Linfomas y otros Síndromes Linfoproliferativos Pacientes con linfoma no Hodgkin de células B indolente tras recidiva
Objetivo principal del ensayo:	El Objetivo primario del estudio es: Evaluar si copanlisib en combinación con rituximab es superior al placebo en combinación con rituximab para prolongar la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con LNH indolente tras recidiva que han recibido una o más líneas de tratamiento, incluidos rituximab y agentes alquilantes, y que tuvieron un intervalo sin tratamiento >= 12meses desde la finalización del último tratamiento con rituximab, o en los que esté contraindicada la quimioterapia por motivos de edad, enfermedades concomitantes y/o toxicidad residual El propósito de este estudio es determinar la eficacia y la seguridad del copanlisib en combinación con rituximab comparado con placebo con rituximab en pacientes con Linfoma non Hodking indolente que hubieran recibido una o más líneas de tratamiento previo, incluyendo rituximab y agentes alquilantes. Se asignarán aleatoriamente aproximadamente 567 pacientes en brazos de tratamiento ciego de copanlisib más rituximab o placebo más rituximab. El copanlisib será administrado los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. Las dosis de placebo serán administradas los mismos días que copanlisib. Las dosis de rituximab se administran semanalmente durante los días 1, 8, 15 y 22 del ciclo 1, y luego los días 1 de los ciclos 3, 5, 7 y 9. La administración máxima de rituximab es de 8 dosis. El tratamiento con copanlisib o placebo continuará hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o que se cumpla cualquier otro criterio para la retirada del tratamiento de estudio. Después de la visita de fin de tratamiento, los pacientes entraran en el periodo de seguimiento activo o en el periodo de seguridad. La eficacia se mide por la duración de la supervivencia libre de progresión (tiempo entre la aleatorización y el inicio una nueva progresión de la enfermedad, o la muerte por cualquier causa). La progresión de la enfermedad se determinará por la evaluación radiológica del tumor que se realizará en el periodo de selección, así como en el periodo de seguimiento activo cada 8, 12 y 24 semanas durante el primer, segundo y tercer año respectivamente. Se recogerán muestras de sangre para los análisis de seguridad y de farmacocinética. Y muestras de tejido tumoral y muestras de sangre para el análisis de biomarcadores y la revisión central de patología. La biopsia fresca se recogerá pero no será obligatoria.
Objetivos secundarios del ensayo:	Los objetivos secundarios de este estudio son evaluar: - Las características siguientes de los síntomas relacionados con la enfermedad: «tiempo hasta el empeoramiento» y «tiempo hasta la mejoría» - Otros indicadores radiológicos y clínicos de eficacia del tratamiento - Seguridad y tolerabilidad de copanlisib Los demás objetivos de este estudio son evaluar: - Farmacocinética - Biomarcadores - Calidad de vida
El ensayo contiene un sub-estudio:	No
Título completo, fecha y versión de cada sub-estudio y la relación de sus objetivos:	Estudio fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de copanlisib en combinación con rituximab en pacientes con linfoma no Hodgkin de células B indolente tras recidiva (iNHL)-CHRONOS 3
Criterios de Inclusión:	1. Capacidad de entender y estar dispuestos a firmar el consentimiento informado por escrito. Deberá obtenerse el consentimiento informado firmado antes de los procedimientos específicos del estudio 2. Diagnóstico histológico confirmado de LNH indolente CD20 positivo con subtipo histológico limitado a: - Linfoma folicular (LF) de grado G1-2-3a - Linfoma linfocítico pequeño (LLP) con un recuento absoluto de linfocitos < 5x109/l en el momento del diagnóstico y en el momento de la inclusión - Linfoma linfoplasmocitoide / macroglobulinemia de Waldenström (LLP/MW) - Linfoma de la zona marginal (LZM) (esplénico, ganglionar o extraganglionar) 3. Los pacientes deben haber presentado recidiva después de un mínimo de 1línea de tratamiento anterior, que incluyera rituximab y agentes alquilantes. Un tratamiento previo se define por uno de los siguientes supuestos: un mínimo de 2 meses de tratamiento con un único agente; un mínimo de 2 ciclos consecutivos de poliquimioterapia; trasplante autólogo; radioinmunoterapia. Se aceptará la exposición previa a PI3K siempre que no haya habido resistencia (ver también criterio exclusión 40) 4. Los pacientes sin MW deben tener al menos una lesión medible bidimensionalmente (que no debe haber sido irradiada previamente), de acuerdo con las recomendaciones para la Evaluación, Estadificación y Valoración de la Respuesta Iniciales del linfoma de Hodgkin y no Hodgkin: clasificación de Lugano 5. Los pacientes con MW que no tengan al menos una lesión medible bidimensionalmente en la evaluación radiológica basal deben presentar enfermedad medible, definida por la presencia de la paraproteína inmunoglobulina M (IgM), con un nivel máximo de IgM >= 2 veces el límite superior de la normalidad 6. Pacientes de ambos sexos >= 18 años. 7. Estado funcional del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) = 12 meses desde la finalización del último tratamiento con rituximab O - Ser considerados no apto para recibir quimioterapia por motivos de edad, enfermedades concomitantes y/o toxicidad residual por tratamientos previos. Los pacientes en los que está contraindicada la quimioterapia se definen por una de las siguientes características: o Edad >= 80 años o Edad < 80 años y al menos 1 de las siguientes afecciones: - Al menos 3 enfermedades concomitantes de grado 3 según la escala CIRS-G (ver apendice 14.7) O - Al menos 1 enfermedad concomitante de grado 4 según la escala CIRS-G (si se considera compatible con la participación en el estudio - ver criterio de exclusión nº 26)
Criterios de exclusión:	Por limitación de espacio solo se traducen los CE más relevantes: 3.Dx. confirmado histológicamente de LF de grado 3b o enfermedad transformada o leucemia linfocítica crónica 4.Última infusión de rituximab en los 12 meses previos al inicio del siguiente tto 5.Neoplasia maligna previa o concurrente distinta del LNH de crecimiento lento en cuanto a localización primaria o histología en los 5 años anteriores al inicio del tratamiento, salvo cáncer de cuello de útero in situ tratado de forma curativa, cáncer de piel no melanoma y tumores de vejiga superficiales (Ta, Tis y T1) y cancer de prostata asintomatico sin metastasis conocidas que no requiera tto o solamente tto hormonal y con antigeno especifico de prostata normal >=1 año antes de la randomización 6.Afectación linfomatosa conocida del SNC 7.Insuficiencia cardíaca congestiva de clase >II NYHA 8.Angina inestable, angina de nueva aparición. Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio 9.HTA no controlada 10.DM de tipo I o II con HbA1c > 8,5 % o glucemia en ayunas > 160 mg/dl en la selección 11.Acontecimientos embólicos o trombóticos venosos o arteriales como accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio del tto de estudio 14.Antecedentes conocidos de VIH 15.Hepatitis B(VHB) o C(VHC). Se deberá volver a realizar pruebas de detección del VHB y C a todos los pacientes hasta 28 días antes del inicio del fármaco del estudio, utilizando las pruebas analíticas habituales para la detección de los v. de la hepatitis. Los pacientes con positividad para HBsAg o HBcAb serán elegibles si presentan negatividad para ADN-VHB; los pacientes con positividad para anticuerpos anti-VHC serán elegibles si presentan negatividad para ARN-VHC 17.Pacientes con signos o antecedentes de diátesis hemorrágica Cualquier hemorragia o episodio hemorrágico de grado >= 3 según los CTCAE en las 4 semanas previas al inicio del tto de estudio 19.Proteinuria >= grado 3 según los CTCAE 20.Antecedentes o presencia de enfermedad pulmonar intersticial o deterioro grave de la función pulmonar 21.Diagnóstico concurrente de feocromocitoma 23.Toxicidad no resuelta de grado >1 según los CTCAE atribuida a cualquier tto o procedimiento previo, salvo alopecia, neuropatia periferica o parametros de medula osea 24.Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de los fármacos del estudio o excipientes de la formulación 25.Consumo de sustancias psicoactivas y trastornos médicos, psicológicos o sociales que puedan interferir en la participación del paciente en el estudio o en la evaluación de los resultados del estudio 26.Cualquier enfermedad o afección médica que sea inestable o que pueda poner en peligro la seguridad del paciente y su cumplimiento terapéutico en el estudio 28.Tto con cualquier fármaco en investigación, aparte de inhibidores de la PI3K, en los últimos 28 días antes del inicio del tto a menos que haya evidencia de progresión desde el último tto 29.Tto inmunosupresor en curso 30.Radioterapia o inmuno/quimioterapia en las 4 semanas previas al inicio del tto, a menos que haya evidencia de progresión desde el último tto 31.Radioinmunoterapia o trasplante autólogo en los 3 meses previos al inicio del tto, a menos que haya evidencia de progresión desde el último tto 32.Factores de crecimiento mieloide durante los 14 días previos al inicio del tto 33.Transfusión de sangre o de plaquetas durante los 14 días previos al inicio del tto 34.Tto sistémico en curso con corticosteroides en una dosis diaria superior a 15 mg de prednisona o equivalente. El tto previo con corticosteroides debe haberse interrumpido o reducido a la dosis permitida 7 días antes de la realización de TC/RM de selección y, de nuevo, antes de la 1era administración del fármaco del estudio. Si el paciente está recibiendo tto crónico con corticosteroides, deberá reducirse su dosis de forma progresiva antes de la selección hasta la dosis máxima permitida. Los pacientes podrán estar usando corticosteroides tópicos o inhalados 35.Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o de algún órgano. 36.Intervención quirúrgica mayor o lesión traumática grave en los 28 días previos al inicio del tto, biopsia abierta en los 7 días previos al inicio del tto 37.Tto antiarrítmico 38.Se prohíbe el uso de inhibidores potentes de CYP3A4 desde el día -14 del c1 hasta la visita de seguimiento de seguridad 40.Evidencia de resistencia a tto previo con idelalisib o otros inhibidors PI3K definida como: - No respuesta en todo momento o - Progresion despues de cualquier respuesta o enf. estable en los 6 meses desde el fin del tto con inhibidor de PI3K
Criterios de valoración:	Supervivencia libre de progresión (SLP)
Fases:

DISEÑO DEL ENSAYO:
Controlado:	No	Randomizado:	No
Abierto:	No	Simple ciego:	No
Doble ciego:	No	Grupos paralelos:	No
Cruzado:	No	Otros:	No
COMPARADOR DEL ENSAYO CONTROLADO:
Otro(s) medicamento(s):	No	Placebo:	No
Otros:	No	Unicéntrico:	No
Multicéntrico:	No
Centros participantes:
Multinacional europeo:	No	Multinacional no europeo:	No
TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO:
Años:		Meses:
TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO EN ESPAÑA:
Fecha Inicio ensayo en España (mes/año):		Fecha prevista fin reclutamiento en España (mes/año):
POBLACIÓN DE PACIENTES EN EL ESTUDIO:
Población de pacientes: 1
Rango de edad:
Menores de edad:	0	Adultos (18-64 años):	1
Mayores (>=65 a/ños):	1
Sexo:
Mujer:	1	Hombre:	1
Número planeado de pacientes a incluir:
En el país ó Estado Miembro:	25
Para estudios internacionales:
En la Unión Européa:	250	En el total del ensayo:	567

Investigadores

INVESTIGADORES QUE PARTICIPAN EN EL ESTUDIO

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA

Investigador principal:	N/A
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA	Población:
Provincia:	Málaga	Comunidad:	Andalucía
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 2: HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE SALAMANCA (COMPLEJO ASISTENCIAL UNIV.SA)

Investigador principal:	Servicio Hematologia
Centro:	HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE SALAMANCA (COMPLEJO ASISTENCIAL UNIV.SA)	Población:	SALAMANCA
Provincia:	Salamanca	Comunidad:	Castilla y León
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 3: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

Investigador principal:	Servicio Hematologia
Centro:	HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU	Población:	BARCELONA
Provincia:	Barcelona	Comunidad:	Cataluña
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 4: HOSPITAL DEL MAR.

Investigador principal:	Servicio de Hematologia
Centro:	HOSPITAL DEL MAR.	Población:	BARCELONA
Provincia:	Barcelona	Comunidad:	Cataluña
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL DHEBRON

Investigador principal:	Servicio Hematologia
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARI VALL DHEBRON	Población:	BARCELONA
Provincia:	Barcelona	Comunidad:	Cataluña
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 6: INSTITUT CATALA DONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

Investigador principal:	Servicio Hematologia
Centro:	INSTITUT CATALA DONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS	Población:	Hospitalet de Llobregat, L
Provincia:	Barcelona	Comunidad:	Cataluña
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

Investigador principal:	N/A
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE	Población:	MADRID
Provincia:	Madrid	Comunidad:	Comunidad de Madrid
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

Investigador principal:	Servicio Oncologia
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA	Población:	MAJADAHONDA
Provincia:	Madrid	Comunidad:	Comunidad de Madrid
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

Estado actual

Estado de reclutamiento:	Reclutamiento finalizado
Fecha Inicio Reclutamiento (DD/MM/AAAA):
Fecha Fin Reclutamiento (DD/MM/AAAA):
Estado del ensayo:	Desconocido En marcha Finalizado No iniciado Reclutamiento cerrado En Marcha
Estadio: