Hemotrial Un proyecto de SEHH

Ensayo clínico

A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Evaluating the Efficacy and Safety of GS-1101 (CAL-101) in Combination with Bendamustine and Rituximab for Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia Estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de GS-1101 (CAL-101) en combinación con bendamustina y rituximab para la leucemia linfocítica crónica tratada previamente

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Resumen

2017-03-15 04:25:52
2011-006292-20
GS-US-312-0115
A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Evaluating the Efficacy and Safety of GS-1101 (CAL-101) in Combination with Bendamustine and Rituximab for Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia Estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de GS-1101 (CAL-101) en combinación con bendamustina y rituximab para la leucemia linfocítica crónica tratada previamente
GS-US-312-0115

PROMOTORES DEL ENSAYO
Nombre del promotor Organización Persona de contacto País
Gilead Sciences, Inc. Gilead Sciences Inc. Medical Monitor United States

Fármacos

  INFORMACIÓN DE FÁRMACOS USADOS:
  FÁRMACO 1:
Test MabThera 100mg concentrate
Roche Products Limited MabThera
GS-1101 Tablet
Oral use

Detalles del Fármaco (Principio Activo):
GS-1101

Concentración del fármaco:
mg milligram(s) equal

150

Contenido del fármaco

Si
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

Si
  FÁRMACO 2:
Comparator MabThera 500mg concentrate
Roche Products Limited MabThera
GS-1101 Concentrate for solution for infusion
Intravenous use

Detalles del Fármaco (Principio Activo):
GS-1101

Concentración del fármaco:
mg milligram(s) equal

100

Contenido del fármaco

No
Si

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
  FÁRMACO 3:
Comparator Levact
Astellas Pharma GmbH Levact
Concentrate for solution for infusion
Intravenous use

Detalles del Fármaco (Principio Activo):

Concentración del fármaco:
mg milligram(s) equal

500

Contenido del fármaco

No
Si

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
  FÁRMACO 4:
Comparator Levact
Astellas Pharma GmbH Levact
Powder for concentrate for solution for infusion
Intravenous use

Detalles del Fármaco (Principio Activo):

Concentración del fármaco:
mg milligram(s) equal

25

Contenido del fármaco

Si
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
  FÁRMACO 5:
Comparator
Powder for concentrate for solution for infusion
Intravenous use

Detalles del Fármaco (Principio Activo):

Concentración del fármaco:
mg milligram(s) equal

100

Contenido del fármaco

Si
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
  FÁRMACO 6:
Test
Tablet
Oral use

Detalles del Fármaco (Principio Activo):

Concentración del fármaco:
mg milligram(s) equal

100

Contenido del fármaco

Si
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

Si
  INFORMACIÓN DE PLACEBOS USADOS:
  PLACEBO 1:

Si
Tablet

Oral use

Información General

Linfomas y otros Síndromes Linfoproliferativos

Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Leucemia linfocítica crónica (LLC)

To evaluate the effect of the addition of GS-1101 to bendamustine/rituximab on progression-free survival (PFS) insubjects with previously treated chronic lymphocytic leukemia(CLL) Evaluar el efecto de la adición de GS-1101 a bendamustina/rituximab sobre la supervivencia libre de progresión (SLP) en sujetos con leucemia linfocítica crónica (LLC) tratada previamente

? To determine the effect of the addition of GS-1101 to bendamustine/rituximab on the onset, magnitude, and duration oftumor control? To assess the effect of the addition of GS-1101 to bendamustine/rituximab on measures of subject well-being, including overall survival (OS), health-related quality of life (HRQL), and performance status? To assess the effects of the addition of GS-1101 to bendamustine/rituximab on disease-associated biomarkers and to evaluate potential mechanisms of resistance to GS-1101? To characterize exposure to study treatment as determined by treatment administration with each of the therapeutic agents and evaluation of GS-1101 plasma concentrations over time? To describe the safety profile observed with the addition of GS-1101 to bendamustine/rituximab? To estimate health resource utilization associated with the addition of GS-1101 to bendamustine/rituximab - Determinar el efecto de la adición de GS-1101 a bendamustina/rituximab sobre el inicio, la magnitud y la duración del control tumoral- Evaluar el efecto de la adición de GS-1101 a bendamustina/rituximab sobre las medidas del bienestar del sujeto, incluidas la supervivencia global (SG), la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y el estado funcional- Evaluar los efectos de la adición de GS-1101 a bendamustina/rituximab sobre los biomarcadores asociados a la enfermedad y estudiar los posibles mecanismos de resistencia a GS-1101- Caracterizar la exposición al tratamiento en estudio, determinada mediante la administración del tratamiento con cada uno de los agentes terapéuticos y la evaluación de las concentraciones plasmáticas de GS-1101 a lo largo del tiempo- Describir el perfil de seguridad observado con la adición de GS-1101 a bendamustina/rituximab- Calcular el uso de recursos sanitarios asociado a la adición de GS-1101 a bendamustina/rituximab

No


1) Male or female ?18 years of age.2) Diagnosis of B-cell CLL, with diagnosis established according to International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia(IWCLL) criteria and documented within medical records.3) CLL that warrants treatment (consistent with accepted IWCLL criteria for initiation of therapy)4) Presence of measurable lymphadenopathy (defined as the presence of ?1 nodal lesion that measures ?2.0 cm in the longest dimension [LD] and ?1.0 cm in the longest perpendicular dimension [LPD] as assessed by computed tomography [CT] or magnetic resonance imaging [MRI]).5) Prior treatment for CLL comprising:a) ?2 cycles of a regimen containing a purine analog (eg,fludarabine, pentostatin, cladribine) or bendamustine, andb) ?2 doses with a regimen containing an anti-CD20 monoclonalantibody (eg, rituximab, ofatumumab, GA-101)6) Documentation of CLL progression <36 months since the completion of the last prior therapy for CLL.7) Discontinuation of all therapy (including radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, systemic corticosteroids, orinvestigational therapy) for the treatment of CLL ?3 weeks before randomization.8) All acute toxic effects of any prior antitumor therapy resolved to Grade ?1 before randomization (with the exception of alopecia [Grade 1 or 2 permitted], neurotoxicity [Grade 1 or 2 permitted], or bone marrow parameters [Grades 1 or 2 permitted]).9) Karnofsky performance score of ?6010) Required baseline laboratory data (within 4 weeks prior to randomization) as shown in the protocol11) For female subjects of childbearing potential, willingness to abstain from heterosexual intercourse or use a protocol-recommended method of contraception from the screening visit (Visit 1) throughout the study treatment period and for 30 days following the last dose of study drug. Note: A female subject is considered to be of childbearing potential unless she has had a hysterectomy, bilateral tubal ligation, or bilateral oophorectomy; has medically documented ovarian failure (with serum estradiol and folliclestimulating hormone [FSH] levels within the institutional postmenopausal range and a negative serum or urine ?HCG); or is menopausal (age ?55 years with amenorrhea for ?6 months)12) For male subjects of childbearing potential having intercourse with females of childbearing potential, willingness to abstain from heterosexual intercourse or use a protocol-recommended method of contraception from the randomization visit (Visit 2) throughout the study treatment period and for 90 days following the last dose of study drug and to refrain from sperm donation from randomization (Visit 2) throughout the study treatment period and for 90 days following the last dose of study drug. Note: A male subject is considered able to father a child unless he has had a bilateral vasectomy with documented aspermia or a bilateral orchiectomy, or has ongoing testicular suppression with a depot luteinizing hormone- releasing hormone (LH-RH) agonist (eg, goserelin acetate [Zoladex®]), leuprolide acetate [Lupron®]), or triptorelin pamoate [Trelstar®]).13) In the judgment of the investigator, participation in the protocol offers an acceptable benefit-to-risk ratio when considering current CLL disease status, prior treatment history, medical condition, and the potential benefits and risks of alternative treatments for CLL.Note: Investigators should consider whether a study subject is an appropriate candidate for bendamustine-containing therapy basedon the number and severity of comorbid conditions; subjects with a baseline Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) score of ?6 may be particularly appropriate candidates for this trial14) Willingness and ability to comply with scheduled visits, drug administration plan, imaging studies, laboratory tests, other study procedures, and study restrictions. Note: Psychological, social, familial, or geographical factors that might preclude adequate study participation should be considered.15) Evidence of a personally signed informed consent indicating that the subject is aware of the neoplastic nature of the disease and has been informed of the procedures to be followed, the experimental nature of the therapy, alternatives, potential benefits, possible side effects, potential risks and discomforts, and other pertinent aspects of study participation. 1) Sujetos de ambos sexos ?18 años de edad.2) Diagnóstico de LLC de linfocitos B, confirmado de acuerdo a los criterios del IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, Grupo Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica) ydocumentado en la historia clínica.3) LLC para la que el tratamiento está justificado (que cumpla los criterios aceptados del IWCLL para el inicio del tratamiento).4) Presencia de linfadenopatía medible (definida por la presencia de ?1lesión ganglionar de ?2,0 cm de diámetro máximo [DM] y ?1,0 cm de diámetro perpendicular máximo [DPM] y evaluada mediante tomografía computarizada [TC] o resonancia magnética [RM]).5) Tratamiento previo para la LLC consistente en:a) ?2 ciclos de un régimen con un análogo de la purina (p.ej., fludarabina, pentostatina, cladribina) o bendamustina yb) ?2 dosis con un régimen con un anticuerpo monoclonal anti-CD20(p.ej., rituximab, ofatumumab o GA-101).6) Progresión de la LLC documentada, en <36 meses desde la finalización del último tratamiento previo para la LLC.7) Retirada de todos los tratamientos (radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, corticoesteroides sistémicos o tratamiento en fase de investigación) para la LLC ?3 semanas antes de la aleatorización.8) Todos los efectos tóxicos inmediatos de cualquier tratamiento antineoplásico previo se resolvieron hasta el grado ?1 antes de laaleatorización (a excepción de alopecia [grados 1 y 2 permitidos], neurotoxicidad [grados 1 y 2 permitidos] o parámetros medulares [grados 1 y 2 permitidos]).9) Puntuación funcional de Karnofsky ?60.10) Los datos analíticos basales requeridos (en las 4 semanas previas a la aleatorización) según el protocolo.11) En las mujeres en edad fértil, voluntad de abstenerse de mantener relaciones sexuales heterosexuales o utilizar un método anticonceptivo recomendado en el protocolo, desde la visita de selección (visita 1),durante la totalidad del periodo de tratamiento del estudio, y hasta 30días después de la última dosis del fármaco del estudio. Nota: se considera que una mujer es fértil a menos que se haya sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral;presente insuficiencia ovárica demostrada médicamente (con valores de estradiol sérico y hormona foliculoestimulante [FSH] dentro del intervalo posmenopáusico de la institución y ?-HCG negativa en suero u orina) o sea menopáusica (edad ? 55 años con amenorrea durante ? 6 meses).12) En los varones en edad fértil que mantengan relaciones sexuales con mujeres en edad fértil, voluntad de abstenerse de practicar relaciones sexuales o usar un método anticonceptivo recomendado en el protocolo, desde la visita de aleatorización (visita 2), durante la totalidad del periodo de tratamiento del estudio, y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, así como no donar esperma desde laaleatorización (visita 2), durante la totalidad del periodo de tratamiento del estudio, y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Nota: se considera que un varón es capaz de tener un hijo a menos que se haya sometido a una vasectomía bilateral con aspermia documentada, a una orquiectomía bilateral o a una supresióntesticular continua con un agonista de la luliberina (LHRH) (p.ej., acetato de goserelina [Zoladex®]), acetato de leuprorelina[Lupron®]) o pamoato de triptorelina [Trelstar®]).13) A juicio del investigador, la participación en el estudio de conformidad con el protocolo ofrece una relación riesgo-beneficio aceptable, cuando se consideran el estado actual de la LLC, los tratamientos previos, la enfermedad y los posibles riesgos y beneficios de los tratamientos alternativos para la LLC. Nota: los investigadores deben valorar si un sujeto del estudio es un candidato adecuado para un tratamiento con bendamustina, en función del número y la gravedad de las enfermedades concomitantes; los sujetos con una puntuación basal en el índice CIRS (Cumulative Illness Rating Scale, índice acumulativo de enfermedad) ?6 serían candidatos especialmente adecuados paraeste ensayo.14) Voluntad y capacidad de cumplir con las visitas programadas, el plan de administración del fármaco, las pruebas de diagnóstico por la imagen, los análisis clínicos, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio. Nota: deben tenerse en cuenta los factores psicológicos,sociales, familiares o geográficos que puedan impedir la adecuada participación en el estudio.15) Existencia de un consentimiento informado firmado personalmente queindique que el sujeto conoce la naturaleza neoplásica de la enfermedad y ha sido informado de los procedimientos a seguir, del carácter experimental del tratamiento, las alternativas, los posibles efectos beneficiosos, los posibles efectos adversos, los posibles riesgos y molestias, y otros aspectos pertinentes de la participación en el estudio.

1) Known histological transformation from CLL to an aggressivelymphoma (ie, Richter transformation). Note: Biopsydocumentation of the absence or presence of transformation is not required.2) Known presence of intermediate- or high-grade myelodysplasticsyndrome (ie, subjects are excluded who have ?5 bone marrowblasts; karotypic abnormalities other than normal, Y deletion, 5qdeletion, or 20q deletion; or ?2 lineages of cytopenias due tomyelodysplasia).3) History of a non-CLL malignancy except for the following:adequately treated local basal cell or squamous cell carcinoma ofthe skin, cervical carcinoma in situ, superficial bladder cancer,asymptomatic prostate cancer without known metastatic disease and with no requirement for therapy or requiring only hormonal therapy and with normal prostate-specific antigen for ?1 year prior to randomization, other adequately treated Stage 1 or 2 cancer currently in complete remission, or any other cancer that has been in complete remission for ?5 years.4) Evidence of ongoing systemic bacterial, fungal, or viral infection at the time of randomization (Visit 2). Note: Subjects with localizedfungal infections of skin or nails are eligible. Subjects may bereceiving prophylactic antiviral or antibacterial therapies at thediscretion of the investigator. For subjects who are at substantialrisk of an infection (eg, influenza) that may be prevented byimmunization, consideration should be given to providing thevaccine prior to initiation of protocol therapy5) Ongoing drug-induced liver injury, chronic active hepatitis C(HCV), chronic active hepatitis B (HBV), alcoholic liver disease,non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, ongoingextrahepatic obstruction caused by cholelithiasis, cirrhosis of theliver, or portal hypertension.6) Ongoing drug-induced pneumonitis.7) Ongoing inflammatory bowel disease.8) Ongoing alcohol or drug addiction.9) Pregnancy or breastfeeding.10) History of prior allogeneic bone marrow progenitor cell or solidorgan transplantation11) Ongoing immunosuppressive therapy, including systemiccorticosteroids for treatment of CLL. Note: Subjects may usetopical, enteric, or inhaled corticosteroids as therapy for comorbidconditions and systemic steroids for autoimmune anemia and/orthrombocytopenia. Ongoing use of low-dose systemiccorticosteroids (?5 mg/day of methylprednisolone or equivalent)for rheumatologic conditions is permitted. During study participation, subjects may receive systemic or other corticosteroids as pretreatment for rituximab infusions or asneeded for treatment-emergent comorbid conditions.12) In a subject with a history of prior bendamustine therapy, a time interval from the last dose of bendamustine to the subsequent CLL progression of <6 months.13) History of prior therapy with any inhibitor of AKT, Bruton tyrosine kinase (BTK), Janus kinase (JAK), mammalian target of rapamycin (mTOR), phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) (includingGS-1101), or spleen tyrosine kinase (SYK).14) History of anaphylaxis in association with previous administration of monoclonal antibodies15) Concurrent participation in another therapeutic clinical trial.16) Prior or ongoing clinically significant illness, medical condition,surgical history, physical finding, electrocardiogram (ECG) finding,or laboratory abnormality that, in the investigator?s opinion, couldadversely affect the safety of the subject or impair the assessment of study results. 1) Transformación histológica conocida de la LLC en un linfoma agresivo (esto es, transformación de Richter). Nota: no se requiere documentación mediante biopsia de la ausencia o presencia de transformación.2) Presencia conocida de síndrome mielodisplásico de grado medio o alto(es decir, quedan excluidos sujetos con ?5 mieloblastos; anomalías cariotípicas no habituales, deleción del cromosoma Y, deleción 5q o deleción 20q; o citopenias de ?2 linajes por la mielodisplasia).3) Antecedentes de neoplasia distinta de LLC, a excepción de las siguientes: carcinoma basocelular o espinocelular localizados y tratados adecuadamente; carcinoma cervicouterino in situ; cáncer vesical superficial; cáncer de próstata asintomático, sin metástasis conocida, sinnecesidad de tratamiento o que solo necesite hormonoterapia, y con PSA (antígeno próstata-específico) normal durante ?1 año antes de la aleatorización; otra neoplasia en estadio 1 o 2 tratada adecuadamente yactualmente en remisión completa; o cualquier otra neoplasia en remisión completa desde hace ?5 años.4) Signos de infección bacteriana, micótica o vírica sistémicas en curso, enel momento de la aleatorización (visita 2). Nota: los sujetos con micosislocalizadas, cutáneas o ungueales, son aptos para participar en elestudio. Los sujetos podrán recibir tratamiento profiláctico antiviral oantibiótico, a criterio del investigador. En los sujetos con riesgoimportante de padecer una infección, (p.ej., gripe) evitable mediantevacunación, se debe sopesar la posibilidad de administrar la vacunaantes de iniciar el tratamiento del protocolo.5) Lesión hepática en curso inducida por fármacos, hepatitis C (VHC)activa crónica, hepatitis B (VHB) activa crónica, hepatopatía alcohólica,esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria, obstrucciónextrahepática en curso por colelitiasis, cirrosis hepática o hipertensiónportal.6) Neumonitis en curso inducida por fármacos.7) Enfermedad intestinal inflamatoria en curso.8) Alcoholismo o drogadicción en curso.9) Embarazo o lactancia.10) Antecedentes de trasplante alogénico de células progenitoras de lamédula ósea o de trasplante de víscera maciza.11) Tratamiento inmunosupresor en curso, incluidos los corticoesteroides sistémicos para el tratamiento de la LLC. Nota: los sujetos pueden utilizar corticoesteroides tópicos, inhalados o por vía gastroentérica,como tratamiento para las enfermedades concomitantes, y corticoesteroides sistémicos para la anemia y/o trombocitopenia autoinmunes. Está permitido el uso continuado de corticoesteroides sistémicos en dosis bajas (?5 mg/día de metilprednisolona oequivalente) para el tratamiento de enfermedades reumáticas.Durante la participación en el estudio, los sujetos podrán recibir corticoesteroides sistémicos o de otro tipo, como pretratamiento para las infusiones de rituximab o según sea necesario para tratar las enfermedades concomitantes surgidas durante el tratamiento.12) En sujetos con tratamiento previo con bendamustina, un intervalo detiempo <6 meses, desde la última dosis de bendamustina hasta lasubsiguiente progresión de la LLC.13) Tratamiento previo con un inhibidor de la AKT, la tirosina-cinasa deBruton (BTK), la cinasa Janus (JAK), la molécula diana de rapamicinaen mamíferos (mTOR), la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K) (incluidoGS-1101) o la tirosina-cinasa esplénica (SYK).14) Antecedentes de anafilaxia en asociación con la administración previade anticuerpos monoclonales.15) Participación simultánea en otro ensayo clínico terapéutico.16) Enfermedad clínicamente significativa previa o en curso, patología,antecedentes quirúrgicos, datos de la exploración física, resultados delelectrocardiograma (ECG) o anomalía analítica que, en opinión delinvestigador, podría afectar negativamente a la seguridad del sujeto oalterar la evaluación de los resultados del estudio.

Progression-free survival (PFS) ? defined as the interval from randomization to the earlier of the first documentation of definitivedisease progression or death from any cause; definitive disease progression is CLL progression based on standard criteria andoccurring for any reason (ie, increasing lymphadenopathy,organomegaly or bone marrow involvement; decreasing plateletcount, hemoglobin, or neutrophil count; or worsening of disease-related symptoms) other than lymphocytosis alone Supervivencia libre de progresión (SLP), definida como el intervalo desde la aleatorización hasta la primera documentación de progresión demostrada de la enfermedad, o muerte por cualquier causa, lo que suceda primero; por progresión demostrada de la enfermedad se entiende la progresión de la LLC, según los criterios de referencia, que ocurre por cualquier razón que no sea únicamente la linfocitosis (esto es, linfadenopatía creciente, organomegalia o afectación de la médula ósea; descenso de la cifra de trombocitos, neutrófilos o hemoglobina; o empeoramiento de los síntomas relacionados con la enfermedad).

Fase III
  DISEÑO DEL ENSAYO:

Si
Si

No
No

Si
Si

No
No
  COMPARADOR DEL ENSAYO CONTROLADO:

Si
Si

No
No

Si

Centros participantes:

Si
No
  TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO:

4
8
  TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO EN ESPAÑA:


  POBLACIÓN DE PACIENTES EN EL ESTUDIO:
  Población de pacientes: 1

Rango de edad:

0
1

1

Sexo:

1
1

Número planeado de pacientes a incluir:

25

Para estudios internacionales:

290
390

Investigadores

  INVESTIGADORES QUE PARTICIPAN EN EL ESTUDIO

Estado actual


 Por Determinar



En Marcha