Hemotrial: 2011-005178-43 - A Phase II, Multi-centre Study Investigatin...

Resumen

Fecha actualización:

2017-03-15 04:23:47

Número EudraCT:

2011-005178-43

ClinicalTrial.gov ID:

Código protocolo:

OMB115991

Register EU:

PDF / enlace ensayo:

Título del ensayo:

A Phase II, Multi-centre Study Investigating the Safety and Efficacy of Ofatumumab and Bendamustine Combination in Patients with Untreated or Relapsed Chronic Lymphocytic Leukaemia (CLL). Estudio fase II, multicéntrico para investigar la seguridad y eficacia de la combinación de ofatumumab y bendamustina en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) no tratada o en recaída.

Título abreviado:

Código Protocolo del Promotor:

OMB115991

Otra identificación:

Coordinador del estudio:

Email coordinador:

Persona de contacto:

Email de contacto:

PROMOTORES DEL ENSAYO
Nombre del promotor	Organización	Persona de contacto	País
GlaxoSmithKline, S.A.	GlaxoSmithKline Research & Development Ltd	Clinical Trials Helpdesk	Spain

Fármacos

INFORMACIÓN DE FÁRMACOS USADOS:

FÁRMACO 1:

Función del fármaco :	Test	Nombre comercial :	ARZERRA
Nombre laboratorio farmacéutico:	Glaxo Group Limited	Nombre del producto-fármaco(s):	Ofatumumab
Código del producto-fármaco:	GSK1841157	Forma farmacéutica:	Concentrate for solution for infusion
Vía de administración:	Intravenous use
Detalles del Fármaco (Principio Activo):
Código promotor:	GSK1841157	Otra información sobre tipo de fármaco:	bendamustine
Concentración del fármaco:
Unidades :	mg/ml milligram	Tipo:	equal
Dosis:	20
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:	No	Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):	Si
Producto de terapia génica:	No	Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:	No
Producto radiofarmacéutico:	No	Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):	No
Producto derivado del plasma:	No	Producto extractivo:	No
Producto recombinante:	No	Producto que contiene organismo genéticamente modificado:	No
Producto contiene plantas medicinales:	No	Producto contiene medicina homeopática:	No
Otro tipo de medicamento:	Si

FÁRMACO 2:

Función del fármaco :	Test	Nombre comercial :	LEVACT
Nombre laboratorio farmacéutico:	Astellas Pharma GmbH, Postfach 50 01 66, 80971 Mün	Nombre del producto-fármaco(s):	Bendamustine
Código del producto-fármaco:		Forma farmacéutica:	Powder for concentrate for solution for infusion
Vía de administración:	Intravenous use
Detalles del Fármaco (Principio Activo):
Código promotor:		Otra información sobre tipo de fármaco:
Concentración del fármaco:
Unidades :	mg/ml milligram	Tipo:	equal
Dosis:	2.5
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:	Si	Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):	No
Producto de terapia génica:	No	Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:	No
Producto radiofarmacéutico:	No	Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):	No
Producto derivado del plasma:	No	Producto extractivo:	No
Producto recombinante:	No	Producto que contiene organismo genéticamente modificado:	No
Producto contiene plantas medicinales:	No	Producto contiene medicina homeopática:	No
Otro tipo de medicamento:	No

INFORMACIÓN DE PLACEBOS USADOS:
No hay placebos asignados al ensayo

Información General

Indicaciones:
Enfermedad de investigación:	Linfomas y otros Síndromes Linfoproliferativos Untreated or Relapsed Chronic Lymphocytic Leukaemia Leucemia linfocítica crónica (LLC) no tratada anteriormente o en recaída.
Objetivo principal del ensayo:	The primary objective of this study is to evaluate the investigator assessed overall response rate (ORR), using the IWCLL updated NCI-WG guidelines [Hallek 2008], in two populations i.e., subjects with previously untreated CLL and subjects with relapsed CLL administered ofatumumab plus bendamustine. El objetivo primario de este estudio es evaluar la tasa de respuesta global (TRG) valorada por el investigador, utilizando las directrices del International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL) actualizadas por el Grupo de Trabajo patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI-WG) [Hallek 2008] en dos poblaciones, sujetos con LLC no tratada anteriormente y sujetos con LLC en recaída, tratados con ofatumumab más bendamustina.
Objetivos secundarios del ensayo:	- To evaluate overall response rate with CT scan assessment, complete response rate with and without CT scan assessment, progression-free-survival, overall survival, time to response, duration of response, time to progression and time to next therapy in the two separate subject populations i.e., subjects with untreated CLL and subjects with relapsed CLL.- To evaluate the safety and tolerability in the two separate subject populations i.e., subjects with untreated and subjects with relapsed CLL.- To evaluate disease, prognostic and biological marker correlation with clinical response in the two separate subject populations i.e. subjects with untreated CLL and subjects with relapsed CLL. - Evaluar la tasa de respuesta global con evaluación por TC, tasa de respuesta completa con y sin evaluación por TC, supervivencia libre de progresión, supervivencia global, tiempo hasta la respuesta, duración de la respuesta, tiempo hasta la progresión y tiempo hasta el siguiente tratamiento es las dos poblaciones de sujetos: sujetos con LLC no tratada y sujetos con LLC en recaída.- Evaluar la seguridad y tolerabilidad en las dos poblaciones de sujetos: sujetos con LLC no tratada y sujetos con LLC en recaída.- Evaluar la correlación de marcadores pronósticos, biológicos y de enfermedad con la respuesta clínica en las dos poblaciones, es decir, sujetos con LLC no tratada y sujetos con LLC en recaída.
El ensayo contiene un sub-estudio:	No
Título completo, fecha y versión de cada sub-estudio y la relación de sus objetivos:
Criterios de Inclusión:	Subjects eligible for enrolment in the study must meet all of the following criteria:1. A diagnosis of CLL defined by: a. A circulating B-lymphocyte count of >=5,000/?L at study entry or at any time in the past. b. Flow cytometry confirmation of immunophenotype with CD5, CD19, CD20, CD23, CD79b, and surface Ig prior to first dose of study treatment.2. Active disease and indication for treatment based on the IWCLL updated NCI-WG guidelines [Hallek 2008], defined by presence of at least any one of the following conditions:? Evidence of progressive marrow failure as manifested by development or worsening of anaemia and/or thrombocytopenia.? Massive (i.e. at least 6 cm below the left costal margin) or progressive or symptomatic splenomegaly.? Massive nodes (i.e. at least 10 cm in longest diameter) or progressive or symptomatic lymphadenopathy.? Progressive lymphocytosis with an increase of more than 50% over a two-month period or a lymphocyte doubling time of less than 6 months.In subjects with initial blood lymphocyte counts of less than 30x109/L, lymphocyte doubling time should not be used as a single parameter to define a treatment indication. In addition, factors contributing to lymphocytosis or lymphadenopathy other than CLL (e.g., infections) should be excluded.? A minimum of any one of the following disease-related symptoms must be present:a. Unintentional weight loss >= 10% within the previous six months;b. Fevers > 100.5°F (38.0°C) for >= 2 Weeks without evidence of infection;Orc. Night sweats for more than 1 month without evidence of infection. 3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0-2.4. Age >= 18 years.5. Signed written informed consent from either the subject, or their legally acceptable representative if the subject is incapable of giving their own consent, prior to performing any study-specific tests or procedures.Subjects enrolled into the previously untreated subject cohort must also meet all of the following criteria:6. No prior treatment for CLL (prior corticosteroid immunosuppression treatment for autoimmune hemolytic anaemia and idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) is permitted). 7. Considered inappropriate for fludarabine-based therapy for reasons that include, but are not limited to, advanced age or presence of co-morbidities.Subjects enrolled into the relapsed subject cohort must also meet the following criteria:8. Relapsed CLL: defined as a subject who has received at least one prior CLL therapy and previously achieved a complete or partial remission/response lasting at least 6 months [Hallek, 2008]. Sólo serán elegibles para participar en el estudio los sujetos que cumplan todos los criterios siguientes:1. Diagnóstico de LLC definida por:a. Número de linfocitos B circulantes >=5.000/µL en la inclusión en el estudio o en cualquier momento del pasado.b. Confirmación por citometría de flujo de inmunofenotipo con CD5, CD19, CD20, CD23, CD79b e Ig de superficie antes de la primera dosis de tratamiento del estudio.2. Enfermedad activa e indicación de tratamiento basada en las directrices del IWCLL actualizadas por el NCI-WG [Hallek], definida por la presencia de al menos una de las siguientes condiciones:- Evidencia de insuficiencia progresiva de la médula ósea maifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia y/o trombocitopenia.- Esplenomegalia masiva (al menos 6 cm por debajo del reborde costal izquierdo) o progresiva o sintomática.- Linfadenopatía masiva (al menos 10 cm de diámetro más largo) o progresiva o sintomática.- Linfocitosis progresiva con un incremento de más del 50% durante un periodo de 2 meses o tiempo hasta la duplicación del número de linfocitos inferior a 6 meses.En los sujetos con un recuento inicial de linfocitos en sangre inferior a 30x109/L, el tiempo hasta la duplicación del número de linfocitos no debe utilizarse como único parámetro para definir la indicación de tratamiento. Se deben excluir otros factores que contribuyan a la linfocitos o linfadenopatía distintos de la LLC (por ejemplo, infecciones).- Como mínimo uno de los siguientes síntomas relacionados con la enfermedad:a. Pérdida de peso no intencionada >=10% en los 6 meses anterioresb. Fiebre >38ºC durante >=2 semanas sin evidencia de infecciónOc. Sudoración nocturna durante más de 1 mes sin evidencia de infección.3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.4. Edad >=18 años.5. Se debe obtener el consentimiento informado del sujeto, o de su representante legal si el sujeto no es capaz de dar su propio consentimiento, antes de realizar cualquiera de los procedimientos o pruebas específicas del estudio.Los sujetos reclutados en la cohorte de sujetos no tratados anteriormente también deben cumplir los siguientes criterios:6. Los sujetos no deben haber recibido ningún tratamiento anterior para la LLC (el tratamiento inmunosupresor anterior con corticosteroides para el tratamiento de la anemia hemolítica autoinmune y la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) está permitido).7. Sujetos que se consideren inadecuados para tratamiento con fludarabina por razones que incluyan, pero no se limiten a, edad avanzada o presencia de otras enfermedades simultáneamente.Los sujetos reclutados en la cohorte de sujetos con LLC en recaída también deben cumplir el siguiente criterio:8. LLC en recaída: definida como un sujeto que ha recibido al menos una terapia anterior para la LLC y anteriormente ha alcanzado una remisión/respuesta completa o parcial de al menos 6 meses de duración [Hallek, 2008].
Criterios de exclusión:	Subjects meeting any of the following criteria must not be enrolled in the study:1. Refractory CLL: defined as treatment failure (failure to achieve a CR or PR) or disease progression within 6 months of the last anti-CLL therapy [Hallek, 2008].2. Previous autologous or allogeneic stem cell transplantation.3. Active autoimmune hemolytic anaemia (AIHA) and idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) requiring corticosteroid therapy >25 mg prednisone (or equivalent) or chemotherapy.4. Known transformation of CLL (e.g. Richter?s).5. Known central nervous system involvement by CLL.6. Screening laboratory values: a. Platelets < 100 x 109/L (unless due to CLL involvement of the bone marrow). b. Neutrophils < 1.5 x 109/L (unless due to CLL involvement of the bone marrow). c. Serum creatinine > 1.5 times the upper limit of normal (ULN); subjects with a serum creatinine > 1.5 ULN will be eligible if the calculated creatinine clearance [Cockcroft, 1976] is ? 30 mL/min. d. Total bilirubin > 1.5 times ULN (unless due to liver involvement by CLL or Gilbert?s disease). e. Transaminases > 2.5 times ULN.7. Chronic or current active infectious disease requiring systemic antibiotics, antifungal, or antiviral treatment such as, but not limited to, chronic renal infection, chronic chest infection with bronchiectasis, tuberculosis, active Hepatitis C, and known Human Immunodeficiency Virus (HIV) disease. All HIV-positive subjects are excluded from this study, regardless of whether they have an Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) defining disease and/or are on antiviral therapy.8. Other past or current malignancy (with the exception of basal cell carcinoma of the skin or in situ carcinoma of the cervix or breast) unless the tumour was successfully treated with curative intent at least 2 years prior to trial entry.9. Clinically significant cardiac disease including unstable angina, acute myocardial infarction within 6 months prior to first study treatment, congestive heart failure, and arrhythmia requiring therapy, with the exception of extra systoles or minor conduction abnormalities.10. History of significant cerebrovascular disease or event with significant symptoms or sequelae.11. Glucocorticoid use, unless given in doses ? 25mg/Day prednisone (or equivalent) for <7 Days for exacerbations other than CLL (e.g. asthma).12. Positive serology for Hepatitis B (HB) defined as a positive test for Hepatitis B surface antigen (HBsAg). In addition, if negative for HBsAg but Hepatitis B core antibody (HBcAb) positive, a Hepatitis B Virus (HBV) DNA test will be performed and if positive the subject will be excluded.If HBV DNA is negative, subject may be included but must undergo HBV DNA monitoring at Cycles 2, 3, 4, 5 and 6 depending on the number of Cycles administered and during the follow-up phase at the 3 Month and 6 Month post drug visits. Prophylactic antiviral therapy may be initiated at the discretion of the investigator. Please see Table 5 for further details.13. Known or suspected hypersensitivity to ofatumumab or bendamustine that in the opinion of the investigator is a contraindication to their participation in the present study.14. Treatment with any known non-marketed drug substance or experimental therapy within 5 terminal half lives or 4 Weeks prior to first study treatment dose, whichever is longer, or participation in any other interventional clinical study.15. Known or suspected inability to comply with the study protocol.16. Lactating women, women with a positive pregnancy test at Visit 1 or women (of childbearing potential) as well as men with partners of childbearing potential, who are not willing to use adequate contraception from study start through one year following last ofatumumab dose. Adequate contraception is defined as abstinence, oral hormonal birth control, implants of levonorgestrel, estrogenic vaginal ring, percutaneous contraceptive patches, intrauterine device, and male partner sterilisation if male partner is sole partner for that subject. For females in the USA, the use of a double barrier method is also considered adequate (condom or occlusive cap plus spermicidal agent).Subjects can participate in the study if in the opinion of the investigator it is thought not to affect the subject?s safety, the conduct of the study or the interpretation of the data. Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no deben ser incluidos en el estudio:1. LLC refractaria: definida como fracaso del tratamiento (fracaso para alcanzar una RC o RP) o progresión de la enfermedad en los 6 meses siguientes a la última terapia anti-LLC [Hallek, 2008].2. Trasplante autólogo o alogénico previo de células madre.3. Anemia hemolítica autoinmune activa (AHAI) y púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) que requiera corticoterapia con >25 mg de prednisona (o equivalente) o qumioterapia.4. Transformación conocida de la LLC (por ejemplo de Richter).5. Afectación conocida del SNC por la LLC.6. Valores de laboratorio en la selección:a. Plaquetas >100 x 109/L (a menos que se deba a afectación de la médula ósea por la LLC).b. Neutrófilos <1,5 x 109/L (a menos que se deba a afectación de la médula ósea por la LLC).c. Creatinina en suero >1,5 veces por encima del límite superior normal (LSN); los sujetos con un valor de creatinina en suero >1,5 LSN serán elegibles si el aclaramiento de creatinina calculado [Cockcroft, 1976] es ?30 mL/min.d. Bilirrubina total >1,5 veces por encima del LSN (a menos que se deba a afectación hepática por la LLC o la enfermedad de Gilbert).e. Transaminasas >2,5 veces por encima del LSN.7. Enfermedad infecciosa activa actual o crónica que requiera tratamiento sistémico con antibióticos, antifúngicos o antivirales, incluidas, pero no limitadas a infección renal crónica, infección pulmonar crónica con bronquiectasias, tuberculosis, hepatitis C activa y enfermedad conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Todos los sujetos VIH-positivos serán excluidos del estudio, a menos que tengan el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y/o estén en tratamiento con antivirales.8. Otra neoplasia antigua o actual (excepto el carcinoma basocelular o el carcinoma in situ de cervix o mama) a menos que el tumor haya sido tratado con éxito como mínimo 2 años antes de la inclusión en el estudio.9. Cardiopatía clínicamente significativa como angina inestable, infarto agudo de miocardio en los 6 meses anteriores al primer tratamiento del estudio, insuficiencia cardiaca congestiva y arritmias que requieran tratamiento, excepto las extrasístoles o trastornos menores de la conducción.10. Historia de enfermedad o acontecimiento cerebrovascular significativo con síntomas o secuelas significativas.11. Empleo de glucocorticoides, a menos que se utilicen dosis <=25 mg/día de prednisona (o equivalente) durante <7 días para exacerbaciones de otras enfermedades distintas de la LLC (por ejemplo, asma).12. Serología de hepatitis B (HB) positiva definida como antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo. Si el HBsAg es negativo pero los anticuerpos nucleares (core) de hepatitis B (HBcAb) son positivos, se debe hacer una análisis de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) y si el resultado es positivo el sujeto será excluido.Si el ADN del VHB es negativo, el sujeto podrá ser incluido pero deberá monitorizarse el ADN del VHB en los Ciclos 2, 3, 4, 5 y 6 dependiendo del número de ciclos de tratamiento y durante la fase de seguimiento a los 3 y 6 meses de la última administración del tratamiento del estudio. Se puede iniciar terapia antiviral profiláctica si el investigador lo considera apropiado. Para más detalles consultar la Tabla 5.13. Sospecha o confirmación de hipersensibilidad a ofatumumab o bendamustina que, a juicio del investigador, sea una contraindicación para la participación del sujeto en el estudio.14. Tratamiento con cualquier fármaco no comercializado cocnocido o terapia experimental en las 5 semividas terminales o 4 semanas anteriores a la primera dosis de tratamiento del estudio, lo que sea más largo, o participación en cualquier otro estudio de investigación.15. Sospecha o confirmación de incapacidad para cumplir con el protocolo del estudio.16. Mujeres en periodo de lactancia, mujeres con una prueba de embarazo positiva en la Visita 1 o mujeres (potencialmente fértiles) y hombres con una pareja potencialmente fértil, que no estén dispuestos a utilizar un método anticonceptivo adecuado desde el inicio del estudio y hasta un año después de la última dosis de ofatumumab. Un método anticonceptivo adecuado se define como abstinencia, anticonceptivo hormonal oral, implante de levonorgestrel, anillo vaginal estrogénico, parches anticonceptivos percutáneos, dispositivo intrauterino y esterilización del varón si es la única pareja sexual de la paciente. En las mujeres de EEUU, el empleo de un método de doble barrea también se considera adecuado (preservativo o capuchón oclusivo más espermicida).Los sujetos podrán participar en el estudio si el investigador opina que no afectará a la seguridad del sujeto, la realización del estudio o la interpretación de los datos.
Criterios de valoración:	Overall response rate (ORR) as determined by Investigator evaluation, is the percentage of subjects achieving an objective response (i.e., partial response or better), using the IWCLL updated NCI-WG guidelines [Hallek 2008]. Response assessment is planned at the following time-points:- After 3 Cycles of ofatumumab plus bendamustine treatment.- After 6 Cycles of ofatumumab plus bendamustine treatment.- After the last dose, if not after 6 cycles, of ofatumumab plus bendamustine treatment. La tasa de respuesta global (TRG) evaluada por el investigador, es el porcentaje de sujetos que alcanzan una respuesta objetiva (es decir, respuesta parcial o mejor) utilizando las directrices del IWCLL actualizadas por el NCI-WG [Hallek, 2008]. La evaluación de la respuesta está prevista en los siguientes momentos :- Tras 3 ciclos de tratamiento con ofatumumab más bendamustina.- Tras 6 ciclos de tratamiento con ofatumumab más bendamustina.- Tras la última dosis, si no es después de 6 ciclos, de tratamiento con ofatumumab más bendamustina.
Fases:	Fase II

DISEÑO DEL ENSAYO:

Controlado:	No	Randomizado:	No
Abierto:	No	Simple ciego:	No
Doble ciego:	No	Grupos paralelos:	No
Cruzado:	No	Otros:	No

COMPARADOR DEL ENSAYO CONTROLADO:

Otro(s) medicamento(s):	No	Placebo:	No
Otros:	No	Unicéntrico:	No
Multicéntrico:	Si
Centros participantes:
Multinacional europeo:	Si	Multinacional no europeo:	No

TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO:

Años:	4	Meses:	7

TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO EN ESPAÑA:

Fecha Inicio ensayo en España (mes/año):		Fecha prevista fin reclutamiento en España (mes/año):

POBLACIÓN DE PACIENTES EN EL ESTUDIO:

Población de pacientes: 1
Rango de edad:
Menores de edad:	0	Adultos (18-64 años):	1
Mayores (>=65 a/ños):	1
Sexo:
Mujer:	1	Hombre:	1
Número planeado de pacientes a incluir:
En el país ó Estado Miembro:	11
Para estudios internacionales:
En la Unión Européa:	62	En el total del ensayo:	80

Investigadores

INVESTIGADORES QUE PARTICIPAN EN EL ESTUDIO

Estado actual

Estado de reclutamiento:	Por Determinar
Fecha Inicio Reclutamiento (DD/MM/AAAA):
Fecha Fin Reclutamiento (DD/MM/AAAA):
Estado del ensayo:	En Marcha
Estadio:

Ensayo clínico

Resumen

Fármacos

Detalles del Fármaco (Principio Activo):

Concentración del fármaco:

Contenido del fármaco

Detalles del Fármaco (Principio Activo):

Concentración del fármaco:

Contenido del fármaco

Información General

Centros participantes:

Rango de edad:

Sexo:

Número planeado de pacientes a incluir:

Para estudios internacionales:

Investigadores

Estado actual