Hemotrial Un proyecto de SEHH

Ensayo clínico

Estudio abierto, multicéntrico, para evaluar la seguridad y la eficacia en pacientes con mielofibrosis recidivante/resistente al tratamiento, y en pacientes con mielofibrosis intolerante a los inhibidores de las quinasas de Janus.

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Resumen

2021-08-12 16:55:35
2020-002392-35
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-002392-35/BG
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Estudio abierto, multicéntrico, para evaluar la seguridad y la eficacia en pacientes con mielofibrosis recidivante/resistente al tratamiento, y en pacientes con mielofibrosis intolerante a los inhibidores de las quinasas de Janus.
Estudio abierto, multicéntrico, para evaluar la seguridad y la eficacia en pacientes con mielofibrosis recidivante/resistente al tratamiento, y en pacientes con mielofibrosis intolerante a los inhibidores de las quinasas de Janus.

PROMOTORES DEL ENSAYO
Nombre del promotor Organización Persona de contacto País
Estados Unidos Kartos Therapeutics, Inc. Kartos Therapeutics, Inc. Comercial

Fármacos

  INFORMACIÓN DE FÁRMACOS USADOS:
  FÁRMACO 1:
Experimental N/A
N/A
TL-895 Comprimido recubierto con película
24 weeks

Contenido del fármaco


No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
  FÁRMACO 2:
Experimental N/A
N/A
KRT-232 Comprimido
24 weeks

Contenido del fármaco


No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
  FÁRMACO 3:
Experimental N/A
N/A
KRT-232 Comprimido
24 weeks

Contenido del fármaco


No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
  FÁRMACO 4:
Experimental N/A
N/A
TL-895 Comprimido recubierto con película
24 weeks

Contenido del fármaco


No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
  INFORMACIÓN DE PLACEBOS USADOS:

No hay placebos asignados al ensayo

Información General




Mielofibrosis recidivante/resistente al tratamiento y mielofibrosis intolerante a los inhibidores de las quinasas de Janus


Fase 1b (cohorte 1 y cohorte 2) Determinar la DMT/DMA y la DRF2 de TL-895 en combinación con KRT-232 en pacientes con MF R/R (cohorte 1 y cohorte 2) Fase 2 (cohorte 1, cohorte 2 y cohorte 3) Determinar la tasa de respuesta esplénica en cada cohorte Existe una importante necesidad insatisfecha de mejores tratamientos para pacientes con mielofibrosis (MF) que hayan sufrido recidiva de la enfermedad tras recibir inhibidores de las quinasas de Jano (JAK), que presenten resistencia primaria a estos inhibidores o no los toleren. TL-895 es un inhibidor oral, potente, muy selectivo e irreversible de las tirosina quinasas (TKi), que además presenta actividad inhibidora sobre la TK de la médula ósea ligada al cromosoma X. Además de transmitir señales que promueven el crecimiento, estas TK intracelulares controlan la movilidad celular y la quimiotaxis en distintos contextos. KRT-232 es un fármaco oral dirigido de molécula pequeña, biodisponible, que se une a la MDM2 (homóloga de la proteína doble minuto murina 2) e inhibe la interacción entre la MDM2 y la proteína tumoral TP53, lo que permite que esta se active y ejerza sus funciones supresoras tumorales. La combinación de TL-895 y KRT-232 posiblemente presente distintos efectos sinérgicos sobre la MF, como efectos sobre el control de la proliferación y la apoptosis, alteraciones en el tránsito celular y reducción de las citoquinas inflamatorias. Entre las dianas biológicas de esta combinación se incluyen el iniciador oncogénico de neoplasias mieloproliferativas (el virus de la leucemia mieloproliferativa) o la proliferación asociada con la mutación JAK2 V617F; la salida de células malignas de la médula ósea y de las localizaciones de hematopoyesis extramedular; el aumento regulado de los TKi y la MDM2 mediado por el NF-κB; los bucles de retroalimentación inflamatoria paracrina-autocrina; y las respuestas a la SDF-1 y a las señales profibróticas en el microentorno tumoral. Por tanto, desde un punto de vista médico está justificado evaluar la administración de TL-895 en combinación con KRT-232 y de KRT-232 en monoterapia en pacientes que hayan sufrido recidiva de la enfermedad tras el tratamiento con inhibidores de las JAK o que no los toleren.

Fase 1b (cohorte 1 y cohorte 2) Caracterizar el perfil FC del tratamiento combinado de TL 895 y KRT-232 (cohorte 1 y cohorte 2) Fase 2 (cohorte 1, cohorte 2 y cohorte 3) 1.Determinar el cambio en PTS en cada cohorte. 2.Determinar la DdR esplénica en cada cohorte. 3.Determinar en cada cohorte la tasa de conversión en la semana 24, desde una situación de dependencia de transfusiones de eritrocitos a otra de independencia de transfusiones de eritrocitos. 4.Determinar la tasa de independencia de transfusiones de eritrocitos en la semana 24. 5.Determinar SG en cada cohorte. 6.Determinar SLP en cada cohorte. 7.Determinar en cada cohorte la reducción del tamaño del bazo de acuerdo con la medición mediante palpación. 8.Determinar tasa de respuesta clínica en la semana 24 en cada cohorte. 9.Determinar seguridad y tolerabilidad en cada cohorte. 10.Caracterizar perfil FC del tratamiento combinado de TL-895 y KRT-232 en cohortes 1 y 2, y perfil FC de KRT-232 en monoterapia en cohorte 3

No

Estudio de fase 1b/2, abierto, multicéntrico, para evaluar la seguridad y la eficacia de KRT-232 junto con TL-895 en pacientes con mielofibrosis recidivante/resistente al tratamiento, y de KRT-232 en pacientes con mielofibrosis intolerante a los inhi

Para la cohorte 1, la cohorte 2 y la cohorte 3: Los pacientes de todas las cohortes deben cumplir todos los criterios siguientes: 1.Adultos de �18 años de edad 2.Diagnóstico confirmado de MF primaria, MF tras PV o MF tras TE, de acuerdo con el médico responsable del paciente y los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 3.Pacientes con MF y sin mutaciones en el gen TP53, esto es, tumores que no presenten alteraciones nocivas en el gen TP53 4.Longitud del bazo palpable �5 cm por debajo del reborde costal inferior izquierdo, o volumen esplénico �450 cm3 de acuerdo con la RMN o la TC. 5.Síntomas de MF, esto es, presentar al menos 2 síntomas con una puntuación de al menos 1 en cada uno en el MFSAF v4.0. 6.Riesgo alto, riesgo intermedio 1 o riesgo intermedio 2 de acuerdo con sistema internacional de puntuación pronóstica dinámica (DIPSS) y el DIPSS-PLUS 7.Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2 8.Funciones hematológica, hepática y renal aceptables (de acuerdo con las definiciones del protocolo y en el transcurso de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio) a.Hematológica: i.Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) �1,0�109/l (Nota: Los criterios de elegibilidad en relación con el RAN se determinan considerando los valores obtenidos sin la administración de factores de crecimiento, es decir, 7 días en el caso de los factores estimulantes de colonias de granulocitos (G CSF) o 14 días en el caso de pegfilgrastim) ii.Recuento de plaquetas �50�109/l iii.Recuento de blastocitos en sangre periférica límite superior de la normalidad (LSN), entonces el paciente es elegible si la concentración de bilirrubina directa es � 2,0 x LSN. ii.Concentración de la aspartato transaminasa/transaminasa glutámica oxalacética sérica y de la alanina aminotransaminasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica �2,5 x LSN c.Renal: i.Aclaramiento estimado de creatinina (eCcr) �30 ml/min de acuerdo con la fórmula de Cockcroft y Gault. 9.Las pacientes que puedan quedarse embarazadas y sus parejas masculinas, o los pacientes varones con parejas que puedan quedarse embarazadas deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio. Por otra parte, los pacientes varones deben continuar utilizando métodos anticonceptivos durante 3 meses y 1 semana después de la última dosis del fármaco del estudio, mientras que las pacientes deben continuar utilizando métodos anticonceptivos durante 1 mes y 1 semana después de la última dosis del fármaco del estudio. En el caso de los varones, el método anticonceptivo eficaz es el uso del preservativo. En el caso de las mujeres, los métodos anticonceptivos eficaces son los siguientes: a.Anticoncepción hormonal combinada que contenga estrógeno y progestágeno (de administración oral, intravaginal o transdérmica). b.Dispositivo intrauterino combinado con un método de barrera c.Sistema intrauterino liberador de hormonas combinado con un método de barrera d.Oclusión o ligadura bilateral de trompas e.Vasectomía de la pareja f.Abstinencia sexual, si ello es coherente con el estilo de vida preferente y habitual de la paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, métodos basados en el calendario, la ovulación, las variaciones térmicas o en el período posovulatorio) y la retirada no constituyen métodos anticonceptivos aceptables. Solo para las cohortes 1 y 2: Los pacientes deben presentar MF R/R tras tratamiento con inhibidores de las JAK que cumpla el criterio (1) o el criterio (2) que se muestran a continuación: 1.Que el paciente haya sufrido una recidiva, esto es, que cumpla uno de los criterios siguientes: a.Aumento �25 % en el volumen esplénico respecto al valor más bajo, de acuerdo con las pruebas radiográficas b.Aumento �100 % en la distancia palpable por debajo del reborde costal inferior izquierdo (RCII) en caso de esplenomegalia inicial de 5 cm a 10 cm c.Aumento �50 % en la distancia palpable por debajo del RCII en caso de esplenomegalia inicial >10 cm d.Recrecimiento tras alcanzar la respuesta completa 2.Enfermedad refractaria, definida por uno de los criterios siguientes tras recibir tratamiento con un inhibidor de las JAK �12 semanas: a.Reducción

Para la cohorte 1, la cohorte 2 y la cohorte 3: Los pacientes de cualquiera de las cohortes en los que se cumpla alguno de los criterios siguientes no serán elegibles para el estudio: 1.Haber recibido tratamiento con un inhibidor de las JAK en el transcurso de los 21 días anteriores a la RMN/TC de selección 2.Haber recibido anteriormente tratamiento con inhibidores de MDM2 o tratamiento dirigido a TP53 3.Haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de BTK, BMX, BCR-ABL, la fosfoinositol 3-quinasa (PI3k), la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR), el bromodominio y el dominio extraterminal (BET), la histona deacetilasa (HDAC) o la tirosina quinasa esplénica (Syk) 4.Haberse sometido a una intervención de cirugía mayor o haber recibido quimioterapia, tratamientos inmunomoduladores, tratamientos biológicos o radioterapia en el transcurso de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; puede tomarse hidroxiurea hasta 1 día antes de la primera dosis del tratamiento del estudio 5.Haber participado en otro estudio clínico intervencionista en el transcurso de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (se permite la participación en estudios observacionales) 6.Esplenectomía previa 7.Haber recibido radioterapia esplénica en el transcurso de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio 8.Haber recibido un alotrasplante de células madre o que, de acuerdo con la opinión del investigador, el paciente sea elegible para un alotrasplante de células madre; los pacientes que rehúsen un trasplante son elegibles para ser reclutados en este estudio. 9.Mujeres embarazadas o en período Lactancia 10.Haber recibido un trasplante de un órgano principal 11.Enfermedades concurrentes no controladas, entre otras, enfermedades cardíacas clínicamente importantes (clase III o IV de la New York Heart Association), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o arritmia ventricular inestable, o pacientes con enfermedades psiquiátricas o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. 12.Pacientes con infección activa por el virus de la hepatitis B o de la hepatitis C 13.Pacientes con antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 14.Pacientes con infección bacteriana, fúngica, parasitaria o vírica clínicamente significativa y que precise tratamiento. En el caso de los pacientes con infecciones bacterianas agudas que precisen antibióticos, la selección/el reclutamiento deben aplazarse hasta que se haya completado la tanda del tratamiento antibiótico. 15.Haber sufrido otra neoplasia maligna en el transcurso de los 3 años anteriores, salvo los casos de carcinomas basocelulares o de células escamosas de la piel tratados con intención curativa, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de próstata confinado al órgano o cáncer de próstata no metastásico, tratado y con un valor normal del antígeno prostático específico, carcinoma de mama in situ tras la resección quirúrgica completa, o carcinoma superficial de vejiga (células de transición) 16.Prolongación del intervalo QTc de grado 2 o un grado superior (>480 milisegundos, de acuerdo con los criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos del National Cancer Institute [NCI-CTCAE], versión 5.0) 17.Haber sufrido una hemorragia grave o una hemorragia intracraneal en el transcurso de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio 18.Presentar antecedentes de dificultad para tragar; haberse sometido a intervenciones quirúrgicas en el estómago o el intestino delgado con antecedentes de malabsorción, o presentar otras enfermedades gastrointestinales crónicas que puedan dificultar el cumplimiento del tratamiento con KRT-895 o TL-232 y/o la absorción de estos fármacos. Solo para la cohorte 1 y la cohorte 2 1.Que el paciente precise tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP) (por ejemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol). Los pacientes que reciban IBP y que cambien a un tratamiento con antagonistas de los receptores H2 o antiácidos antes del día 1 del ciclo 1 son elegibles para ser reclutados en este estudio.

Fase 1b (cohorte 1 y cohorte 2) Las TLD se utilizarán para determinar la DMT. El SRC determinará la DRF2 en función de los datos de seguridad de la combinación de TL-895 y KRT-232. Fase 2 (cohorte 1, cohorte 2 y cohorte 3) Proporción de pacientes que presenten una reducción �35 % en el volumen esplénico entre el período inicial y la semana 24, de acuerdo con la revisión centralizada de las RMN o las TC.

  DISEÑO DEL ENSAYO:

No
No

No
No

No
No

No
No
  COMPARADOR DEL ENSAYO CONTROLADO:

No
No

No
No

No

Centros participantes:


No
No
  TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO:


  TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO EN ESPAÑA:


  POBLACIÓN DE PACIENTES EN EL ESTUDIO:

No hay población de pacientes asignados al ensayo

Investigadores

  INVESTIGADORES QUE PARTICIPAN EN EL ESTUDIO
  CENTRO 1: HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE SALAMANCA (COMPLEJO ASISTENCIAL UNIV.SA)

Departamento de Hematologia

HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE SALAMANCA (COMPLEJO ASISTENCIAL UNIV.SA)
Salamanca

Salamanca
Castilla y León





Pendiente de aprobación
  CENTRO 2: HOSPITAL DEL MAR.

Departamento de Hematologia

HOSPITAL DEL MAR.
Barcelona

Barcelona
Cataluña





Pendiente de aprobación
  CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL DHEBRON


HOSPITAL UNIVERSITARI VALL DHEBRON
Barcelona

Barcelona
Cataluña





Pendiente de aprobación
  CENTRO 4: INSTITUT CATALA DONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

Departamento de Hematologia

INSTITUT CATALA DONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS
Hospitalet de Llobregat, L

Barcelona
Cataluña





Pendiente de aprobación

Estado actual


No iniciado



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