Hemotrial: 2020-002392-35 - Estudio abierto, multicéntrico, para evalu...

Resumen

Fecha actualización:

2021-08-12 16:55:35

Número EudraCT:

2020-002392-35

ClinicalTrial.gov ID:

Código protocolo:

Register EU:

https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-002392-35/BG

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Título del ensayo:

Estudio abierto, multicéntrico, para evaluar la seguridad y la eficacia en pacientes con mielofibrosis recidivante/resistente al tratamiento, y en pacientes con mielofibrosis intolerante a los inhibidores de las quinasas de Janus.

Título abreviado:

Estudio abierto, multicéntrico, para evaluar la seguridad y la eficacia en pacientes con mielofibrosis recidivante/resistente al tratamiento, y en pacientes con mielofibrosis intolerante a los inhibidores de las quinasas de Janus.

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PROMOTORES DEL ENSAYO
Nombre del promotor	Organización	Persona de contacto	País
Estados Unidos	Kartos Therapeutics, Inc.	Kartos Therapeutics, Inc.	Comercial

Fármacos

INFORMACIÓN DE FÁRMACOS USADOS:

FÁRMACO 1:

Función del fármaco :	Experimental	Nombre comercial :	N/A
Nombre laboratorio farmacéutico:		Nombre del producto-fármaco(s):	N/A
Código del producto-fármaco:	TL-895	Forma farmacéutica:	Comprimido recubierto con película
Vía de administración:	24 weeks
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:	No	Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):	No
Producto de terapia génica:	No	Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:	No
Producto radiofarmacéutico:	No	Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):	No
Producto derivado del plasma:	No	Producto extractivo:	No
Producto recombinante:	No	Producto que contiene organismo genéticamente modificado:	No
Producto contiene plantas medicinales:	No	Producto contiene medicina homeopática:	No
Otro tipo de medicamento:	No

FÁRMACO 2:

Función del fármaco :	Experimental	Nombre comercial :	N/A
Nombre laboratorio farmacéutico:		Nombre del producto-fármaco(s):	N/A
Código del producto-fármaco:	KRT-232	Forma farmacéutica:	Comprimido
Vía de administración:	24 weeks
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:	No	Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):	No
Producto de terapia génica:	No	Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:	No
Producto radiofarmacéutico:	No	Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):	No
Producto derivado del plasma:	No	Producto extractivo:	No
Producto recombinante:	No	Producto que contiene organismo genéticamente modificado:	No
Producto contiene plantas medicinales:	No	Producto contiene medicina homeopática:	No
Otro tipo de medicamento:	No

FÁRMACO 3:

Función del fármaco :	Experimental	Nombre comercial :	N/A
Nombre laboratorio farmacéutico:		Nombre del producto-fármaco(s):	N/A
Código del producto-fármaco:	KRT-232	Forma farmacéutica:	Comprimido
Vía de administración:	24 weeks
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:	No	Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):	No
Producto de terapia génica:	No	Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:	No
Producto radiofarmacéutico:	No	Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):	No
Producto derivado del plasma:	No	Producto extractivo:	No
Producto recombinante:	No	Producto que contiene organismo genéticamente modificado:	No
Producto contiene plantas medicinales:	No	Producto contiene medicina homeopática:	No
Otro tipo de medicamento:	No

FÁRMACO 4:

Función del fármaco :	Experimental	Nombre comercial :	N/A
Nombre laboratorio farmacéutico:		Nombre del producto-fármaco(s):	N/A
Código del producto-fármaco:	TL-895	Forma farmacéutica:	Comprimido recubierto con película
Vía de administración:	24 weeks
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:	No	Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):	No
Producto de terapia génica:	No	Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:	No
Producto radiofarmacéutico:	No	Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):	No
Producto derivado del plasma:	No	Producto extractivo:	No
Producto recombinante:	No	Producto que contiene organismo genéticamente modificado:	No
Producto contiene plantas medicinales:	No	Producto contiene medicina homeopática:	No
Otro tipo de medicamento:	No

INFORMACIÓN DE PLACEBOS USADOS:
No hay placebos asignados al ensayo

Información General

Indicaciones:
Enfermedad de investigación:	Mielofibrosis recidivante/resistente al tratamiento y mielofibrosis intolerante a los inhibidores de las quinasas de Janus
Objetivo principal del ensayo:	Fase 1b (cohorte 1 y cohorte 2) Determinar la DMT/DMA y la DRF2 de TL-895 en combinación con KRT-232 en pacientes con MF R/R (cohorte 1 y cohorte 2) Fase 2 (cohorte 1, cohorte 2 y cohorte 3) Determinar la tasa de respuesta esplénica en cada cohorte Existe una importante necesidad insatisfecha de mejores tratamientos para pacientes con mielofibrosis (MF) que hayan sufrido recidiva de la enfermedad tras recibir inhibidores de las quinasas de Jano (JAK), que presenten resistencia primaria a estos inhibidores o no los toleren. TL-895 es un inhibidor oral, potente, muy selectivo e irreversible de las tirosina quinasas (TKi), que ademÃ¡s presenta actividad inhibidora sobre la TK de la mÃ©dula Ã³sea ligada al cromosoma X. AdemÃ¡s de transmitir seÃ±ales que promueven el crecimiento, estas TK intracelulares controlan la movilidad celular y la quimiotaxis en distintos contextos. KRT-232 es un fÃ¡rmaco oral dirigido de molÃ©cula pequeÃ±a, biodisponible, que se une a la MDM2 (homÃ³loga de la proteÃna doble minuto murina 2) e inhibe la interacciÃ³n entre la MDM2 y la proteÃna tumoral TP53, lo que permite que esta se active y ejerza sus funciones supresoras tumorales. La combinaciÃ³n de TL-895 y KRT-232 posiblemente presente distintos efectos sinÃ©rgicos sobre la MF, como efectos sobre el control de la proliferaciÃ³n y la apoptosis, alteraciones en el trÃ¡nsito celular y reducciÃ³n de las citoquinas inflamatorias. Entre las dianas biolÃ³gicas de esta combinaciÃ³n se incluyen el iniciador oncogÃ©nico de neoplasias mieloproliferativas (el virus de la leucemia mieloproliferativa) o la proliferaciÃ³n asociada con la mutaciÃ³n JAK2 V617F; la salida de cÃ©lulas malignas de la mÃ©dula Ã³sea y de las localizaciones de hematopoyesis extramedular; el aumento regulado de los TKi y la MDM2 mediado por el NF-ÎºB; los bucles de retroalimentaciÃ³n inflamatoria paracrina-autocrina; y las respuestas a la SDF-1 y a las seÃ±ales profibrÃ³ticas en el microentorno tumoral. Por tanto, desde un punto de vista mÃ©dico estÃ¡ justificado evaluar la administraciÃ³n de TL-895 en combinaciÃ³n con KRT-232 y de KRT-232 en monoterapia en pacientes que hayan sufrido recidiva de la enfermedad tras el tratamiento con inhibidores de las JAK o que no los toleren.
Objetivos secundarios del ensayo:	Fase 1b (cohorte 1 y cohorte 2) Caracterizar el perfil FC del tratamiento combinado de TL 895 y KRT-232 (cohorte 1 y cohorte 2) Fase 2 (cohorte 1, cohorte 2 y cohorte 3) 1.Determinar el cambio en PTS en cada cohorte. 2.Determinar la DdR esplénica en cada cohorte. 3.Determinar en cada cohorte la tasa de conversión en la semana 24, desde una situación de dependencia de transfusiones de eritrocitos a otra de independencia de transfusiones de eritrocitos. 4.Determinar la tasa de independencia de transfusiones de eritrocitos en la semana 24. 5.Determinar SG en cada cohorte. 6.Determinar SLP en cada cohorte. 7.Determinar en cada cohorte la reducción del tamaño del bazo de acuerdo con la medición mediante palpación. 8.Determinar tasa de respuesta clínica en la semana 24 en cada cohorte. 9.Determinar seguridad y tolerabilidad en cada cohorte. 10.Caracterizar perfil FC del tratamiento combinado de TL-895 y KRT-232 en cohortes 1 y 2, y perfil FC de KRT-232 en monoterapia en cohorte 3
El ensayo contiene un sub-estudio:	No
Título completo, fecha y versión de cada sub-estudio y la relación de sus objetivos:	Estudio de fase 1b/2, abierto, multicéntrico, para evaluar la seguridad y la eficacia de KRT-232 junto con TL-895 en pacientes con mielofibrosis recidivante/resistente al tratamiento, y de KRT-232 en pacientes con mielofibrosis intolerante a los inhi
Criterios de Inclusión:	Para la cohorte 1, la cohorte 2 y la cohorte 3: Los pacientes de todas las cohortes deben cumplir todos los criterios siguientes: 1.Adultos de â?¥18 aÃ±os de edad 2.DiagnÃ³stico confirmado de MF primaria, MF tras PV o MF tras TE, de acuerdo con el mÃ©dico responsable del paciente y los criterios de la OrganizaciÃ³n Mundial de la Salud (OMS) 3.Pacientes con MF y sin mutaciones en el gen TP53, esto es, tumores que no presenten alteraciones nocivas en el gen TP53 4.Longitud del bazo palpable â?¥5 cm por debajo del reborde costal inferior izquierdo, o volumen esplÃ©nico â?¥450 cm3 de acuerdo con la RMN o la TC. 5.SÃntomas de MF, esto es, presentar al menos 2 sÃntomas con una puntuaciÃ³n de al menos 1 en cada uno en el MFSAF v4.0. 6.Riesgo alto, riesgo intermedio 1 o riesgo intermedio 2 de acuerdo con sistema internacional de puntuaciÃ³n pronÃ³stica dinÃ¡mica (DIPSS) y el DIPSS-PLUS 7.Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2 8.Funciones hematolÃ³gica, hepÃ¡tica y renal aceptables (de acuerdo con las definiciones del protocolo y en el transcurso de los 28 dÃas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio) a.HematolÃ³gica: i.Recuento absoluto de neutrÃ³filos (RAN) â?¥1,0Ã?109/l (Nota: Los criterios de elegibilidad en relaciÃ³n con el RAN se determinan considerando los valores obtenidos sin la administraciÃ³n de factores de crecimiento, es decir, 7 dÃas en el caso de los factores estimulantes de colonias de granulocitos (G CSF) o 14 dÃas en el caso de pegfilgrastim) ii.Recuento de plaquetas â?¥50Ã?109/l iii.Recuento de blastocitos en sangre perifÃ©rica lÃmite superior de la normalidad (LSN), entonces el paciente es elegible si la concentraciÃ³n de bilirrubina directa es â?¤ 2,0 x LSN. ii.ConcentraciÃ³n de la aspartato transaminasa/transaminasa glutÃ¡mica oxalacÃ©tica sÃ©rica y de la alanina aminotransaminasa/transaminasa glutÃ¡mico pirÃºvica sÃ©rica â?¤2,5 x LSN c.Renal: i.Aclaramiento estimado de creatinina (eCcr) â?¥30 ml/min de acuerdo con la fÃ³rmula de Cockcroft y Gault. 9.Las pacientes que puedan quedarse embarazadas y sus parejas masculinas, o los pacientes varones con parejas que puedan quedarse embarazadas deben utilizar un mÃ©todo anticonceptivo eficaz durante el estudio. Por otra parte, los pacientes varones deben continuar utilizando mÃ©todos anticonceptivos durante 3 meses y 1 semana despuÃ©s de la Ãºltima dosis del fÃ¡rmaco del estudio, mientras que las pacientes deben continuar utilizando mÃ©todos anticonceptivos durante 1 mes y 1 semana despuÃ©s de la Ãºltima dosis del fÃ¡rmaco del estudio. En el caso de los varones, el mÃ©todo anticonceptivo eficaz es el uso del preservativo. En el caso de las mujeres, los mÃ©todos anticonceptivos eficaces son los siguientes: a.AnticoncepciÃ³n hormonal combinada que contenga estrÃ³geno y progestÃ¡geno (de administraciÃ³n oral, intravaginal o transdÃ©rmica). b.Dispositivo intrauterino combinado con un mÃ©todo de barrera c.Sistema intrauterino liberador de hormonas combinado con un mÃ©todo de barrera d.OclusiÃ³n o ligadura bilateral de trompas e.VasectomÃa de la pareja f.Abstinencia sexual, si ello es coherente con el estilo de vida preferente y habitual de la paciente. La abstinencia periÃ³dica (por ejemplo, mÃ©todos basados en el calendario, la ovulaciÃ³n, las variaciones tÃ©rmicas o en el perÃodo posovulatorio) y la retirada no constituyen mÃ©todos anticonceptivos aceptables. Solo para las cohortes 1 y 2: Los pacientes deben presentar MF R/R tras tratamiento con inhibidores de las JAK que cumpla el criterio (1) o el criterio (2) que se muestran a continuaciÃ³n: 1.Que el paciente haya sufrido una recidiva, esto es, que cumpla uno de los criterios siguientes: a.Aumento â?¥25 % en el volumen esplÃ©nico respecto al valor mÃ¡s bajo, de acuerdo con las pruebas radiogrÃ¡ficas b.Aumento â?¥100 % en la distancia palpable por debajo del reborde costal inferior izquierdo (RCII) en caso de esplenomegalia inicial de 5 cm a 10 cm c.Aumento â?¥50 % en la distancia palpable por debajo del RCII en caso de esplenomegalia inicial >10 cm d.Recrecimiento tras alcanzar la respuesta completa 2.Enfermedad refractaria, definida por uno de los criterios siguientes tras recibir tratamiento con un inhibidor de las JAK â?¥12 semanas: a.ReducciÃ³n
Criterios de exclusión:	Para la cohorte 1, la cohorte 2 y la cohorte 3: Los pacientes de cualquiera de las cohortes en los que se cumpla alguno de los criterios siguientes no serán elegibles para el estudio: 1.Haber recibido tratamiento con un inhibidor de las JAK en el transcurso de los 21 días anteriores a la RMN/TC de selección 2.Haber recibido anteriormente tratamiento con inhibidores de MDM2 o tratamiento dirigido a TP53 3.Haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de BTK, BMX, BCR-ABL, la fosfoinositol 3-quinasa (PI3k), la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR), el bromodominio y el dominio extraterminal (BET), la histona deacetilasa (HDAC) o la tirosina quinasa esplénica (Syk) 4.Haberse sometido a una intervención de cirugía mayor o haber recibido quimioterapia, tratamientos inmunomoduladores, tratamientos biológicos o radioterapia en el transcurso de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; puede tomarse hidroxiurea hasta 1 día antes de la primera dosis del tratamiento del estudio 5.Haber participado en otro estudio clínico intervencionista en el transcurso de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (se permite la participación en estudios observacionales) 6.Esplenectomía previa 7.Haber recibido radioterapia esplénica en el transcurso de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio 8.Haber recibido un alotrasplante de células madre o que, de acuerdo con la opinión del investigador, el paciente sea elegible para un alotrasplante de células madre; los pacientes que rehúsen un trasplante son elegibles para ser reclutados en este estudio. 9.Mujeres embarazadas o en período Lactancia 10.Haber recibido un trasplante de un órgano principal 11.Enfermedades concurrentes no controladas, entre otras, enfermedades cardíacas clínicamente importantes (clase III o IV de la New York Heart Association), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o arritmia ventricular inestable, o pacientes con enfermedades psiquiátricas o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. 12.Pacientes con infección activa por el virus de la hepatitis B o de la hepatitis C 13.Pacientes con antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 14.Pacientes con infección bacteriana, fúngica, parasitaria o vírica clínicamente significativa y que precise tratamiento. En el caso de los pacientes con infecciones bacterianas agudas que precisen antibióticos, la selección/el reclutamiento deben aplazarse hasta que se haya completado la tanda del tratamiento antibiótico. 15.Haber sufrido otra neoplasia maligna en el transcurso de los 3 años anteriores, salvo los casos de carcinomas basocelulares o de células escamosas de la piel tratados con intención curativa, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de próstata confinado al órgano o cáncer de próstata no metastásico, tratado y con un valor normal del antígeno prostático específico, carcinoma de mama in situ tras la resección quirúrgica completa, o carcinoma superficial de vejiga (células de transición) 16.Prolongación del intervalo QTc de grado 2 o un grado superior (>480 milisegundos, de acuerdo con los criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos del National Cancer Institute [NCI-CTCAE], versión 5.0) 17.Haber sufrido una hemorragia grave o una hemorragia intracraneal en el transcurso de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio 18.Presentar antecedentes de dificultad para tragar; haberse sometido a intervenciones quirúrgicas en el estómago o el intestino delgado con antecedentes de malabsorción, o presentar otras enfermedades gastrointestinales crónicas que puedan dificultar el cumplimiento del tratamiento con KRT-895 o TL-232 y/o la absorción de estos fármacos. Solo para la cohorte 1 y la cohorte 2 1.Que el paciente precise tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP) (por ejemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol). Los pacientes que reciban IBP y que cambien a un tratamiento con antagonistas de los receptores H2 o antiácidos antes del día 1 del ciclo 1 son elegibles para ser reclutados en este estudio.
Criterios de valoración:	Fase 1b (cohorte 1 y cohorte 2) Las TLD se utilizarÃ¡n para determinar la DMT. El SRC determinarÃ¡ la DRF2 en funciÃ³n de los datos de seguridad de la combinaciÃ³n de TL-895 y KRT-232. Fase 2 (cohorte 1, cohorte 2 y cohorte 3) ProporciÃ³n de pacientes que presenten una reducciÃ³n â?¥35 % en el volumen esplÃ©nico entre el perÃodo inicial y la semana 24, de acuerdo con la revisiÃ³n centralizada de las RMN o las TC.
Fases:

DISEÑO DEL ENSAYO:

Controlado:	No	Randomizado:	No
Abierto:	No	Simple ciego:	No
Doble ciego:	No	Grupos paralelos:	No
Cruzado:	No	Otros:	No

COMPARADOR DEL ENSAYO CONTROLADO:

Otro(s) medicamento(s):	No	Placebo:	No
Otros:	No	Unicéntrico:	No
Multicéntrico:	No
Centros participantes:
Multinacional europeo:	No	Multinacional no europeo:	No

TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO:

Años:		Meses:

TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO EN ESPAÑA:

Fecha Inicio ensayo en España (mes/año):		Fecha prevista fin reclutamiento en España (mes/año):

POBLACIÓN DE PACIENTES EN EL ESTUDIO:

No hay población de pacientes asignados al ensayo

Investigadores

INVESTIGADORES QUE PARTICIPAN EN EL ESTUDIO

CENTRO 1: HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE SALAMANCA (COMPLEJO ASISTENCIAL UNIV.SA)

Investigador principal:	Departamento de Hematologia
Centro:	HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE SALAMANCA (COMPLEJO ASISTENCIAL UNIV.SA)	Población:	Salamanca
Provincia:	Salamanca	Comunidad:	Castilla y León
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 2: HOSPITAL DEL MAR.

Investigador principal:	Departamento de Hematologia
Centro:	HOSPITAL DEL MAR.	Población:	Barcelona
Provincia:	Barcelona	Comunidad:	Cataluña
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL DHEBRON

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARI VALL DHEBRON	Población:	Barcelona
Provincia:	Barcelona	Comunidad:	Cataluña
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 4: INSTITUT CATALA DONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

Investigador principal:	Departamento de Hematologia
Centro:	INSTITUT CATALA DONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS	Población:	Hospitalet de Llobregat, L
Provincia:	Barcelona	Comunidad:	Cataluña
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

Estado actual

Estado de reclutamiento:	No iniciado
Fecha Inicio Reclutamiento (DD/MM/AAAA):
Fecha Fin Reclutamiento (DD/MM/AAAA):
Estado del ensayo:	En Marcha
Estadio:

Ensayo clínico

Resumen

Fármacos

Contenido del fármaco

Contenido del fármaco

Contenido del fármaco

Contenido del fármaco

Información General

Centros participantes:

Investigadores

Estado actual