Ensayo clínico

Fármacos

INFORMACIÓN DE FÁRMACOS USADOS:
FÁRMACO 1:
Función del fármaco :	Experimental	Nombre comercial :	Acalabrutinib
Nombre laboratorio farmacéutico:		Nombre del producto-fármaco(s):	ACALABRUTINIB
Código del producto-fármaco:	ACP-196	Forma farmacéutica:	Cápsula dura
Vía de administración:	The treatment phase extends from randomization unt
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:	No	Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):	No
Producto de terapia génica:	No	Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:	No
Producto radiofarmacéutico:	No	Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):	No
Producto derivado del plasma:	No	Producto extractivo:	No
Producto recombinante:	No	Producto que contiene organismo genéticamente modificado:	No
Producto contiene plantas medicinales:	No	Producto contiene medicina homeopática:	No
Otro tipo de medicamento:	No
INFORMACIÓN DE PLACEBOS USADOS:
No hay placebos asignados al ensayo

Información General

Indicaciones:
Enfermedad de investigación:	LLC en estadio temprano con alto riesgo de progresión temprana de la enfermedad
Objetivo principal del ensayo:	Comparar la tasa de supervivencia libre de eventos (SLE) entre el tratamiento con acalabrutinib y la observación clínica (observar y esperar). La SLE se define como el tiempo transcurrido desde el momento de la aleatorización hasta la progresión sintomática de la enfermedad con indicación de tratamiento (según la guía iwCLL), el inicio de un nuevo tratamiento para la LLC, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. Estos se contabilizarán como un evento para la SLE. [Intervalo: tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la progresión, el inicio de un tratamiento posterior para la LLC o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero]. En torno al 80% de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) se diagnostican en estadios tempranos de la enfermedad. Para ellos, la atención médica estándar, es la observación clínica (â??vigilar evoluciónâ?). Sin embargo, el tratamiento temprano, especialmente en pacientes que presentaran factores de riesgo a una progresión precoz de LLC, podría evitar una evolución a una etapa de la enfermedad más avanzada y difícil de tratar. Por ahora, el abordaje temprano de la LLC con quimioterapia convencional más inmunoterapia no parece ser beneficioso en supervivencia y puede causar dos efectos secundarios: toxicidad en médula ósea, y mutaciones en genes (como gen TP53) asociados a una resistencia a los tratamientos. Por ello, es importante investigar nuevos fármacos no dañinos genéticamente. Algunos factores de riesgo de progresión son: edad, sexo, estado funcional, determinadas anomalías cromosómicas y la mutación TP53. Son factores que permiten diferenciar a los pacientes que van a progresar en unos 2 años de aquellos que lo harán más tarde, en unos 7 años, y que nos van a permitir adaptar el tratamiento a cada paciente. Actualmente hay un fármaco aprobado (ibrutinib) para el tratamiento de la LLC como tratamiento de primera línea o de rescate. El fármaco que se investiga en este estudio es acalabrutinib y no está aún aprobado para el tratamiento de la LLC. Sin embargo, la investigación hasta la fecha en LLC muestra que acalabrutinib actúa más selectivamente que ibrutinib sobre las proteínas implicadas en la enfermedad. Los estudios clínicos muestran una importante actividad de acalabrutinib en el tratamiento de la LLC, y en pacientes con lesiones genéticas de mal pronóstico; buena tolerancia. Así, según la evidencia disponible, nuestra hipótesis es que acalabrutinib es un buen candidato para tratar pacientes adultos con LLC en estadio temprano y que presentan determinados factores de riesgo de progresión, en comparación con el estándar de atención actual.
Objetivos secundarios del ensayo:	¿ Tasas de respuesta (tasa de respuesta global [TRG]; remisión completa [RC]; RC con recuperación incompleta de la médula ósea [RCi]; remisión parcial nodular [RPn]; remisión parcial [RP]). ¿ Supervivencia libre de progresión (SLP) [Intervalo: tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la progresión sintomática de la enfermedad (según la guía iwCLL) o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero]. ¿ Supervivencia global (SG). [Intervalo: tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa]. Los pacientes vivos o perdidos durante el seguimiento se censurarán. ¿ Tiempo hasta el siguiente tratamiento. [Intervalo: tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de inicio del tratamiento posterior para la LLC o la muerte por cualquier causa]. ¿ Recuperación inmunológica. ¿ Seguridad de acalabrutinib: tipo, frecuencia e intensidad de los acontecimientos adversos (AA), y la relación causal con acalabrutinib.
El ensayo contiene un sub-estudio:	No
Título completo, fecha y versión de cada sub-estudio y la relación de sus objetivos:	Estudio fase III aleatorizado para investigar el uso de acalabrutinib en el tratamiento de pacientes con LLC en estadío temprano con alto riesgo de progresión temprana de la enfermedad
Criterios de Inclusión:	1. Pacientes adultos con LLC previamente no tratados según los criterios del iwCLL (Hallek, 2018) 2. Capaz de entender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado. 3. Edad ¿ 18 años en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado y capaz de poder cumplir con el calendario de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo. 4. Diagnóstico de LLC antes de la inclusión en el estudio. 5. Estadío clínico A de Binet y Rai 0 o 1 6. Ausencia de criterios para el inicio de la quimioterapia, definidos en la guía iwCLL para el diagnóstico y el tratamiento de la LLC (Hallek, 2018): ¿ Signos de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia o trombocitopenia. ¿ Esplenomegalia masiva (p. ej., ¿ 6 cm por debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática. ¿ Ganglios masivos (p. ej., ¿ 10 cm de diámetro mayor) o linfadenopatía progresiva o sintomática. ¿ Linfocitosis progresiva con un aumento de ¿50 % durante un período de 2 meses o tiempo de duplicación linfocitaria (TDL) de menos de 6 meses. ¿ Un mínimo de uno de los siguientes síntomas relacionados con la enfermedad: pérdida de peso involuntaria ¿10 % en los 6 meses previos, fatiga significativa (es decir, ECOG 2 o peor; incapaz de trabajar o de realizar actividades habituales), fiebre ¿ 38,0 °C durante ¿2 semanas sin otros signos de infección, o sudoraciones nocturnas durante más de 1 mes sin signos de infección. ¿ Complicaciones autoinmunes, incluida anemia o trombocitopenia con respuesta insuficiente a los corticosteroides. ¿ Afectación extraganglionar sintomática o funcional (p. ej., piel, riñones, pulmones, columna vertebral). 7. Índice pronóstico GCLLSG con puntuaciones de riesgo intermedio (3-5), alto (6-10) o muy alto (11-14). 8. Tener un estado funcional ECOG ¿ 1. 9. Todos los pacientes sexualmente activos en edad de procrear (hombres y mujeres) deben utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces durante el transcurso del estudio. Estas restricciones se aplican hasta 3 meses después de la última dosis de acalabrutinib. Los métodos anticonceptivos muy eficaces incluyen: ¿ Abstinencia total cuando es compatible con el estilo de vida habitual y preferido del paciente (la abstinencia periódica [p. ej., método del calendario, ovulación, sintotérmico o postovulación] y la marcha atrás no son métodos anticonceptivos aceptables). ¿ Esterilización femenina, definida como histerectomía, ovariectomía bilateral o ligadura de trompas, por lo menos seis semanas antes del tratamiento del estudio (una ovariectomía simple no cumple la definición de esterilización femenina). ¿ Esterilización masculina (al menos seis meses antes de la inclusión). Un hombre que se haya sometido a una vasectomía debe ser el único de la pareja que sea paciente del estudio. ¿ Combinación de dos de los siguientes métodos (a+b o a+c o b+c): a. Uso de anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantados, u otros métodos anticonceptivos hormonales que tengan una eficacia similar (índice de fracaso
Criterios de exclusión:	1. Tratamiento previo de la LLC. 2. Cumple cualquier criterio para el inicio del tratamiento, definido por la guía iwCLL para el diagnóstico y el tratamiento de la LLC (Hallek, 2018). 3. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB) y/o virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con resultado positivo para el anticuerpo del antígeno central de la hepatitis B (anti-HBc) y con resultado negativo para el antígeno de superficie deben tener un resultado negativo por PCR (reacción en cadena de la polimerasa). Se excluirá del estudio a los pacientes con resultado positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) o PCR positiva para la hepatitis B. Los pacientes con resultado positivo de anticuerpos de la hepatitis C deben tener un resultado negativo de la PCR. Se excluirá del estudio a los pacientes con PCR positiva para la hepatitis C. 4. Filtración glomerular estimada (Cockcroft-Gault, Anexo C) ¿ 40 ml/min/1,73 m2. 5. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,0 x 109/l. 6. Número de plaquetas < 100 x 109/l. 7. Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) o alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) > 2,5 x límite superior de la normalidad (LSN). 8. Bilirrubina total sérica >1,5 x LSN, salvo en casos de síndrome de Gilbert. 9. Tiempo de protrombina/INR o TTPa (en ausencia de lupus anticoagulante) >2 x LSN. 10. Hemorragia activa o antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia o enfermedad de von Willebrand). 11. Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol). Los pacientes que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas del receptor de H2 o antiácidos se consideran idóneos para su inclusión en este estudio. 12. Incapaz de tragar cápsulas, o con alguna enfermedad que afecta significativamente a la función gastrointestinal que limitaría la absorción de la medicación oral. 13. Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa o antecedentes de infarto de miocardio en los 3 meses previos a la inclusión. Excepción: Los pacientes con fibrilación auricular asintomática y/o controlada durante la selección pueden incluirse en el estudio. 14. Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumon) en los 7 días previos a la primera dosis del medicamento del estudio. 15. Infección sistémica que no se ha resuelto antes de iniciar el tratamiento del estudio a pesar de recibir el tratamiento adecuado contra la infección. 16. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. 17. Participación en cualquier estudio clínico o haber tomado algún tratamiento en investigación en los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio. 18. Antecedentes de neoplasias malignas, aparte de la LLC, a menos que el paciente haya estado libre de enfermedad durante ¿ 3 años. Entre las excepciones se incluye lo siguiente: ¿ Carcinoma de piel basocelular ¿ Carcinoma de piel escamocelular ¿ Carcinoma de cuello uterino in situ ¿ Carcinoma de mama in situ ¿ Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (estadio TNM T1a o T1b) 19. Presencia de anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia autoinmune, o resultado positivo de la prueba de antiglobulina directa. 20. Uso crónico de corticosteroides superior a prednisona 20 mg/día o su equivalente. 21. Cirugía mayor en los 28 días previos al registro. 22. Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses previos a la inclusión. 23. Requiere tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4/5. 24. Antecedentes de hipersensibilidad específica al fármaco o anafilaxia al fármaco del estudio (incluido el principio activo y los excipientes). 25. Cualquier enfermedad, afección o disfunción orgánica potencialmente mortal que, según la opinión del investigador, pudiera poner en peligro la seguridad del paciente, interferir en la absorción o el metabolismo de acalabrutinib, o poner en riesgo los resultados del estudio.
Criterios de valoración:	La Supervivencia Libre de Evento se define como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y el momento de progresión sintomática de la enfermedad con indicación de tratamiento, según la guía iwCLL, el inicio de un nuevo tratamiento para la LLC o la muerte por cualquier causa, lo que antes ocurra. Estos eventos se contabilizarán como eventos para la SLE.
Fases:

DISEÑO DEL ENSAYO:
Controlado:	No	Randomizado:	No
Abierto:	No	Simple ciego:	No
Doble ciego:	No	Grupos paralelos:	No
Cruzado:	No	Otros:	No
COMPARADOR DEL ENSAYO CONTROLADO:
Otro(s) medicamento(s):	No	Placebo:	No
Otros:	No	Unicéntrico:	No
Multicéntrico:	No
Centros participantes:
Multinacional europeo:	No	Multinacional no europeo:	No
TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO:
Años:		Meses:
TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO EN ESPAÑA:
Fecha Inicio ensayo en España (mes/año):		Fecha prevista fin reclutamiento en España (mes/año):
POBLACIÓN DE PACIENTES EN EL ESTUDIO:
No hay población de pacientes asignados al ensayo

Investigadores

INVESTIGADORES QUE PARTICIPAN EN EL ESTUDIO

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFIA

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFIA	Población:
Provincia:	Córdoba	Comunidad:	Andalucía
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE VALME

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE VALME	Población:	Sevilla
Provincia:	Sevilla	Comunidad:	Andalucía
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES	Población:	Palma de Mallorca
Provincia:	Islas Baleares	Comunidad:	Baleares, Islas
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUES DE VALDECILLA

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUES DE VALDECILLA	Población:	Santander
Provincia:	Cantabria	Comunidad:	Cantabria
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 5: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

Investigador principal:
Centro:	COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA	Población:	Salamanca
Provincia:	Salamanca	Comunidad:	Castilla y León
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 6: HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD	Población:	Toledo
Provincia:	Toledo	Comunidad:	Castilla-La Mancha
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 7: HOSPITAL CLINIC DE BARCELONA

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL CLINIC DE BARCELONA	Población:	Barcelona
Provincia:	Barcelona	Comunidad:	Cataluña
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 8: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU	Población:	Barcelona
Provincia:	Barcelona	Comunidad:	Cataluña
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA	Población:	Badalona
Provincia:	Barcelona	Comunidad:	Cataluña
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL DHEBRON

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARI VALL DHEBRON	Población:	Barcelona
Provincia:	Barcelona	Comunidad:	Cataluña
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 11: INSTITUT CATALA DONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

Investigador principal:
Centro:	INSTITUT CATALA DONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS	Población:	Hospitalet de Llobregat, L
Provincia:	Barcelona	Comunidad:	Cataluña
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE	Población:	Madrid
Provincia:	Madrid	Comunidad:	Comunidad de Madrid
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 13: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA	Población:	Madrid
Provincia:	Madrid	Comunidad:	Comunidad de Madrid
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 14: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACION JIMENEZ DIAZ

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACION JIMENEZ DIAZ	Población:	Madrid
Provincia:	Madrid	Comunidad:	Comunidad de Madrid
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 15: HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA LEONOR

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA LEONOR	Población:	Madrid
Provincia:	Madrid	Comunidad:	Comunidad de Madrid
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 16: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ	Población:	Madrid
Provincia:	Madrid	Comunidad:	Comunidad de Madrid
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 17: HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA	Población:	Valencia
Provincia:	Valencia	Comunidad:	Comunidad Valenciana
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 18: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITECNICO LA FE

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITECNICO LA FE	Población:	Valencia
Provincia:	Valencia	Comunidad:	Comunidad Valenciana
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 19:

Investigador principal:
Centro:		Población:
Provincia:	La Coruña	Comunidad:	Galicia
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 20: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

Investigador principal:
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS	Población:	Oviedo
Provincia:	Asturias	Comunidad:	Principado de Asturias
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

Estado actual

Estado de reclutamiento:	Reclutando
Fecha Inicio Reclutamiento (DD/MM/AAAA):
Fecha Fin Reclutamiento (DD/MM/AAAA):
Estado del ensayo:	Desconocido En marcha Finalizado No iniciado Reclutamiento cerrado En Marcha
Estadio: