Ensayo clínico

Fármacos

INFORMACIÓN DE FÁRMACOS USADOS:
FÁRMACO 1:
Función del fármaco :	Experimental	Nombre comercial :	KRT-232
Nombre laboratorio farmacéutico:		Nombre del producto-fármaco(s):	-
Código del producto-fármaco:	N/A	Forma farmacéutica:	Comprimido
Vía de administración:	KRT-232 Day1-7 + LDAC Day1-10 on 28-day cycle(Arm
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:	No	Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):	No
Producto de terapia génica:	No	Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:	No
Producto radiofarmacéutico:	No	Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):	No
Producto derivado del plasma:	No	Producto extractivo:	No
Producto recombinante:	No	Producto que contiene organismo genéticamente modificado:	No
Producto contiene plantas medicinales:	No	Producto contiene medicina homeopática:	No
Otro tipo de medicamento:	No
FÁRMACO 2:
Función del fármaco :	Experimental	Nombre comercial :	cytarabine
Nombre laboratorio farmacéutico:		Nombre del producto-fármaco(s):	cytarabine
Código del producto-fármaco:	N/A	Forma farmacéutica:	Solución inyectable
Vía de administración:	KRT-232 Day1-7 + LDAC Day1-10 on 28-day cycle(Arm
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:	No	Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):	No
Producto de terapia génica:	No	Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:	No
Producto radiofarmacéutico:	No	Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):	No
Producto derivado del plasma:	No	Producto extractivo:	No
Producto recombinante:	No	Producto que contiene organismo genéticamente modificado:	No
Producto contiene plantas medicinales:	No	Producto contiene medicina homeopática:	No
Otro tipo de medicamento:	No
FÁRMACO 3:
Función del fármaco :	Experimental	Nombre comercial :	decitabine
Nombre laboratorio farmacéutico:		Nombre del producto-fármaco(s):	decitabine
Código del producto-fármaco:	N/A	Forma farmacéutica:	Polvo para concentrado para solución para perfusió
Vía de administración:	KRT-232 Day1-7 + decitabine Day1-5, 28-day cycle(A
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:	No	Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):	No
Producto de terapia génica:	No	Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:	No
Producto radiofarmacéutico:	No	Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):	No
Producto derivado del plasma:	No	Producto extractivo:	No
Producto recombinante:	No	Producto que contiene organismo genéticamente modificado:	No
Producto contiene plantas medicinales:	No	Producto contiene medicina homeopática:	No
Otro tipo de medicamento:	No
FÁRMACO 4:
Función del fármaco :	Experimental	Nombre comercial :	KRT-232
Nombre laboratorio farmacéutico:		Nombre del producto-fármaco(s):	-
Código del producto-fármaco:	N/A	Forma farmacéutica:	Comprimido
Vía de administración:	KRT-232 Day1-7 + LDAC Day1-10 on 28-day cycle(Arm
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:	No	Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):	No
Producto de terapia génica:	No	Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:	No
Producto radiofarmacéutico:	No	Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):	No
Producto derivado del plasma:	No	Producto extractivo:	No
Producto recombinante:	No	Producto que contiene organismo genéticamente modificado:	No
Producto contiene plantas medicinales:	No	Producto contiene medicina homeopática:	No
Otro tipo de medicamento:	No
INFORMACIÓN DE PLACEBOS USADOS:
No hay placebos asignados al ensayo

Información General

Indicaciones:
Enfermedad de investigación:	LMA recidivante o resistente, LMA secundaria a neoplasia mieloproliferativa (NMP), o de LMA con mutación de JAK2 positiva.
Objetivo principal del ensayo:	Objetivo principal de la Parte A: Determinar la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) de KRT-232. Objetivo principal de la Parte B: Determinar las tasas de remisión completa (RC) y remisión completa con mejoría hematológica parcial (RCh). El tratamiento estándar para la LMA incluye quimioterapia de inducción y tratamiento después de la remisión (p.ej.,dosis estándar de citarabina combinada con una antraciclina).Para los pacientes de edad avanzada y pacientes que no son candidatos o que rechacen el tratamiento de inducción intensivo, se utilizará el tratamiento de menos intensidad incluido CDB y agentes hipometilantes(AHM) como la decitabina.Las opciones de tratamiento para la LMA recidivante son limitados e incluyen quimioterapia,seguida de trasplante alogénico acondicionante de células madre hematopoyéticas(TCMH) de intensidad reducida o tratamiento dirigido con tasas modestas de respuesta con duraciones limitadas,o la mejor atención de soporte para aquellos pacientes que no pueden tolerar o que no deseen continuar con un tratamiento más intensivo.No existe un tratamiento estándar reconocido para NMP/LMA secundaria a una NMP en fase blástica,y por lo tanto,la LMA secundaria a una NMP es una gran necesidad médica no cubierta.Las opciones de tratamiento son limitadas en estos pacientes y,excepto con TCMH,ofrecen solo una ligera mejora de la supervivencia en comparación con la atención de soporte. KRT-232 es un fármaco de molécula pequeña,biodisponible por vía oral,dirigido contra MDM2,que se une a ella e inhibe la interacción proteína-proteína MDM2/p53 tumoral.MDM2 favorece la degradación rápida de p53.Se ha demostrado que KRT-232 inhibe el crecimiento de p53 de tipo salvaje(p53WT) de las células tumorales in vitro y de xenoinjertos tumorales in vivo.p53 es un supresor tumoral y un factor de transcripción que responde al estrés celular activando la transcripción de numerosos genes que intervienen en la detención del ciclo celular,la apoptosis,la senescencia y la reparación ADN.El concepto terapéutico de la inhibición MDM2 en la LMA está respaldado por el hallazgo de la sobreexpresión de MDM2/MDMX en células de LMA y evidencia preclínica de la actividad de la inhibición MDM2 contra células de LMA.
Objetivos secundarios del ensayo:	(Obj.secund. ParteA/Parte B):Solo parteA: Determinar: -tasas remisión completa(RC) y RC con mejoría hematológica parcial(RCh) -tasa de respuesta global.Para determinar la tasa de vuelta a la fase crónica de NMP con recuento blastos periféricos< 10 % -proporción de sujetos que pasan a trasplante alogénico de células madre -eficacia según estado de mutación de JAK2 -duración de respuesta.Supervivencia sin progresión. -supervivencia general -eficacia de KRT-232 en sujetos con RC y RCh que tengan 1fase blástica de LMA sin tratamiento previo frente a LMA frente a sujetos que tengan fase blástica de LMA previamente tratada. Seguridad y tolerabilidad de KRT-232.Monitorizar FC de KRT-232 y metabolitos.(Obj. explor.):Evaluar combinación relativa para seleccionar FC,FD,marcadores de enfermedad,de resistencia en sujetos que responden y en los que experimentan 1recidiva en terapia.Determinar genotipo UGT1A1*28,comparar conc. plasmáticas de KRT-232 y glucurónido KRT-232 entre genotipos.
El ensayo contiene un sub-estudio:	No
Título completo, fecha y versión de cada sub-estudio y la relación de sus objetivos:	Estudio abierto, multicéntrico, de fase Ib/II de la seguridad y eficacia de KRT-232 en combinación con citarabina en dosis bajas (CDB) o decitabina en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA).
Criterios de Inclusión:	1. Adultos ¿ 18 años de edad 2. Estado funcional según la escala ECOG de 0 a 2 3. Parte A: Pacientes con LMA recidivante o resistente al tratamiento, o no tratados anteriormente con LMA secundaria a una NMP. El diagnóstico de la LMA deben estar de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) con al menos un 20 % de blastos en la médula ósea y/o leucemia extramedular. Los pacientes con fms-conocidos como mutaciones de la tirosina cinasa 3 (FLT3), deberán haber sido tratados con un inhibidor de FLT3 (a menos que esté contraindicado) en el caso de que los inhibidores de FLT3 estuvieran aprobados y disponibles en el país en el que el paciente a tratar se encuentre. Los pacientes que se sabe que son positivos para la mutación de la isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) o de IDH2 deben haber sido tratados previamente con un inhibidor de IDH1 IDH2 (respectivamente),(a menos que esté contraindicado) si los inhibidores de IDH1 IDH2 están aprobados y disponibles en el país en el que el paciente a tratar se encuentre. 4. Parte B: Los pacientes con LMA secundaria a una NMP, definida por ¿20 % de blastos en médula ósea o sangre periférica o con LMA con mutación positiva de JAK2. 5. Parte B: Los pacientes pueden haber sido tratados con 0 a 2 líneas previas de tratamiento para su LMA. Los pacientes con mutaciones conocidas de FLT3 deben haber sido tratados con un inhibidor de FLT3 (a menos que esté contraindicado) en el caso de que los inhibidores FLT3 estén aprobados y disponibles en el país en el que se encuentre el paciente a tratar. Los pacientes con enfermedad recidivante o resistente al tratamiento que se sabe que son positivos para la mutación de IDH1 o IDH2, deben haber sido tratados previamente con un inhibidor de IDH1 o IDH2, respectivamente, (a menos que esté contraindicado) si los inhibidores de IDH1 IDH2 están aprobados y disponibles en el país en el que se encuentre el paciente a tratar. 6. Función hepática y renal adecuadas dentro de los 28 días previos a la primera dosis de KRT-232. Función hepática: Bilirrubina directa ¿ 2,0 veces el límite superior de la normalidad (LSN), a menos que padezca síndrome de Gilbert; aspartato transaminasa/transaminasa glutámica oxalacética sérica (AST/SGOT) y alanina transaminasa/transaminasa glutámico-pirúvica sérica (ALT/SGPT) ¿ 2,5 LSN Función renal: Estimación del aclaramiento de creatinina ¿ 30 ml/min según Cockcroft Gault: 7. Las mujeres en edad fértil y los varones que tienen parejas en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio. Además, los hombres deben continuar usando métodos anticonceptivos durante 3 meses y 1 semana después de la última dosis del fármaco del estudio y las mujeres deben continuar usando métodos anticonceptivos durante 1 mes y 1 semana después de la última dosis del fármaco del estudio. El control eficaz de la natalidad incluye (a) anticonceptivos hormonales combinados que contengan estrógenos y progestágenos (orales, intravaginales, transdérmicos); (b) anticonceptivos hormonales de progestágeno solamente (orales, inyectables, implantables); (c) dispositivo intrauterino; (d) sistema intrauterino de liberación de hormonas; (e) oclusión tubárica bilateral; (f) pareja vasectomizada; y (g) abstinencia sexual cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (por ejemplo, los métodos del calendario, sintotérmico y posovulación) y el coitus interruptus o marcha atrás no son métodos aceptables de anticoncepción.
Criterios de exclusión:	1. Pacientes positivos para la mutación TP53 2. Los pacientes resistentes al tratamiento o recidivantes en los 90 días después de haber recibido un régimen con una dosis acumulada de ¿ 18 g/m2 de citarabina no son aptos para ser tratados con citarabina en este estudio, pero pueden ser tratados con decitabina en el mismo 3. Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con decitabina no son aptos para recibir decitabina en este estudio, pero pueden ser tratados con citarabina en el mismo 4. Pacientes que hayan recibido un TCMH alogénico en el plazo de 90 días antes de la inclusión o que tienen la enfermedad injerto contra huésped activa que requiera tratamiento activo 5. Pacientes aptos para un TCMH alogénico según la opinión del investigador y que tienen un donante. Los pacientes aptos para un TCMH en opinión del investigador, pero que se niegan a hacerse un trasplante, son aptos para el estudio. 6. Pacientes que han recibido un tratamiento inmunoterapia para la enfermedad de injerto contra huésped en el plazo de 1 mes antes de la inclusión en este estudio 7. Pacientes con leucemia promielocítica aguda 8. Pacientes con antecedentes de diátesis hemorrágica 9. Pacientes con LMA con afectación del SNC activa conocida 10. Tratamiento concomitante contra el cáncer, como quimioterapia, tratamiento citorreductor, inmunoterapia, o tratamiento con citocinas en un plazo de 14 días antes de la primera dosis de KRT-232, siempre que se hayan recuperado de la toxicidad de tratamiento. Los pacientes con hidroxiurea pueden continuar con el tratamiento con hidroxiurea hasta el día antes de comenzar el tratamiento en este estudio. Los pacientes con inhibidores de FLT3 pueden continuar con el tratamiento con inhibidores de FLT3 hasta el día antes de comenzar el tratamiento en este estudio. Los sujetos con inhibidores de la JAK deberán reducir progresivamente tratamiento con inhibidores de JAK antes de comenzar el tratamiento en este estudio de acuerdo con las directrices de reducción gradual de la dosis del inhibidor de JAK descrito en la Sección 7.4.1 de este protocolo. 11. Pacientes tratados previamente con tratamientos antagonistas de MDM2 12. Pacientes que se hayan sometido a cirugía mayor en los 28 días antes del primer tratamiento con KRT-232 13. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia 14. Enfermedades intercurrentes no controladas incluyendo, entre otras, hepatitis activa conocida A, B, o C; antecedentes conocidos de virus positivo de la inmunodeficiencia humana (VIH); cardiopatía clínicamente significativa (clase III o IV de la New York Heart Association); insuficiencia cardíaca congestiva sintomática; angina de pecho inestable; arritmia ventricular inestable; o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limiten el cumplimiento de los requisitos del estudio 15. Sujetos con infección no controlada, bacteriana, micótica, parasitaria o vírica. Los sujetos con infecciones bacterianas agudas que requieren el uso de antibióticos no deben incluirse hasta que la infección sea estable según el criterio del médico responsable del tratamiento; estos pacientes pueden estar recibiendo tratamiento antibiótico en el momento de la inclusión. 16. Otra neoplasia maligna en los últimos 3 años, distinta a carcinoma de piel basocelular o de células escamosas tratado con cura, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de próstata limitado al órgano o no metastásico tratado con valores normales de antígeno prostático específico, carcinoma de mama in situ después de la resección quirúrgica completa, o carcinoma de vejiga de células de transición superficiales 17. Prolongación del QTc de grado 2 o mayor (> 480 milisegundos según los criterios NCI-CTCAE , versión 5.0)
Criterios de valoración:	¿ Parte A: Las toxicidades limitantes de la dosis (TLD) de KRT-232 en combinación con citarabina y TLD de KRT-232 en combinación con decitabina en cada nivel de dosis. ¿ Parte B:Las respuestas serán evaluadas según los criterios de respuesta 2017 European LeukemiaNet (ELN) (Apéndice 3). Los blastos en médula ósea se definen morfológicamente mediante examen de aspirado o biopsia (si el aspirado no está disponible). Los blastos en sangre se definen inmunofenotípicamente. La RCh se define como < 5 % de blastos por su morfología en médula ósea, sin indicios de enfermedad (blastos en sangre mediante citometría de flujo) y al menos una recuperación parcial de los recuentos en sangre periférica (plaquetas > 50 000/¿l y RAN > 500/¿l).
Fases:

DISEÑO DEL ENSAYO:
Controlado:	No	Randomizado:	No
Abierto:	No	Simple ciego:	No
Doble ciego:	No	Grupos paralelos:	No
Cruzado:	No	Otros:	No
COMPARADOR DEL ENSAYO CONTROLADO:
Otro(s) medicamento(s):	No	Placebo:	No
Otros:	No	Unicéntrico:	No
Multicéntrico:	No
Centros participantes:
Multinacional europeo:	No	Multinacional no europeo:	No
TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO:
Años:		Meses:
TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO EN ESPAÑA:
Fecha Inicio ensayo en España (mes/año):		Fecha prevista fin reclutamiento en España (mes/año):
POBLACIÓN DE PACIENTES EN EL ESTUDIO:
No hay población de pacientes asignados al ensayo

Investigadores

INVESTIGADORES QUE PARTICIPAN EN EL ESTUDIO

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA

Investigador principal:	N/A
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA	Población:
Provincia:	Málaga	Comunidad:	Andalucía
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRIN

Investigador principal:	N/A
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRIN	Población:	Palmas de Gran Canaria, Las
Provincia:	Las Palmas	Comunidad:	Canarias, Islas
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 3: HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE SALAMANCA (COMPLEJO ASISTENCIAL UNIV.SA)

Investigador principal:	N/A
Centro:	HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE SALAMANCA (COMPLEJO ASISTENCIAL UNIV.SA)	Población:	Salamanca
Provincia:	Salamanca	Comunidad:	Castilla y León
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL DHEBRON

Investigador principal:	N/A
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARI VALL DHEBRON	Población:	Barcelona
Provincia:	Barcelona	Comunidad:	Cataluña
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 5: INSTITUT CATALA DONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL

Investigador principal:	N/A
Centro:	INSTITUT CATALA DONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL	Población:	Badalona
Provincia:	Barcelona	Comunidad:	Cataluña
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 6: HOSPITAL MD ANDERSON CANCER CENTER MADRID

Investigador principal:	N/A
Centro:	HOSPITAL MD ANDERSON CANCER CENTER MADRID	Población:	Madrid
Provincia:	Madrid	Comunidad:	Comunidad de Madrid
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

Investigador principal:	N/A
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE	Población:	Madrid
Provincia:	Madrid	Comunidad:	Comunidad de Madrid
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO RAMON Y CAJAL

Investigador principal:	N/A
Centro:	HOSPITAL UNIVERSITARIO RAMON Y CAJAL	Población:	Madrid
Provincia:	Madrid	Comunidad:	Comunidad de Madrid
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

CENTRO 9: HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

Investigador principal:	N/A
Centro:	HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA	Población:	Valencia
Provincia:	Valencia	Comunidad:	Comunidad Valenciana
Coordinador:		Persona de contacto:
Email de contacto:		Teléfono de contacto:
Estado centro:	Pendiente de aprobación

Estado actual

Estado de reclutamiento:	Reclutamiento finalizado
Fecha Inicio Reclutamiento (DD/MM/AAAA):
Fecha Fin Reclutamiento (DD/MM/AAAA):
Estado del ensayo:	Desconocido En marcha Finalizado No iniciado Reclutamiento cerrado En Marcha
Estadio: