Hemotrial Un proyecto de SEHH

Ensayo clínico

Estudio de fase 3, doble ciego y aleatorizado para comparar la eficacia y la seguridad de luspatercept (ACE-536) frente a placebo en el tratamiento de anemia debida a síndromes mielodisplásicos con riesgo muy bajo, bajo o intermedio según el sistema IPSS-R en sujetos con sideroblastos en anillo que necesitan transfusiones de eritrocitos

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Resumen

2017-03-15 04:50:13
2015-003454-41
ACE-536-MDS-001
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Estudio de fase 3, doble ciego y aleatorizado para comparar la eficacia y la seguridad de luspatercept (ACE-536) frente a placebo en el tratamiento de anemia debida a síndromes mielodisplásicos con riesgo muy bajo, bajo o intermedio según el sistema IPSS-R en sujetos con sideroblastos en anillo que necesitan transfusiones de eritrocitos
Estudio para comparar la eficacia y la seguridad de luspatercept (ACE-536) frente a placebo en sujetos con anemia (falta de globulos rojos en sangre) debida a síndromes mielodisplásicos con sideroblastos en anillo que necesitan transfusiones.
ACE-536-MDS-001

PROMOTORES DEL ENSAYO
Nombre del promotor Organización Persona de contacto País
Celgene Corporation PPD PPD Project Manager United States

Fármacos

  INFORMACIÓN DE FÁRMACOS USADOS:
  FÁRMACO 1:
Test
Luspatercept
ACE-536 Lyophilisate for solution for injection
Subcutaneous use

Detalles del Fármaco (Principio Activo):

ACE-536 Luspatercept

Concentración del fármaco:

mg milligram(s) equal

37.5

Contenido del fármaco


No
Si

No
No

No
No

No
No

Si
No

No
No

No
  FÁRMACO 2:
Test
Luspatercept
ACE-536 Lyophilisate for solution for injection
Subcutaneous use

Detalles del Fármaco (Principio Activo):

ACE-536 Luspatercept

Concentración del fármaco:

mg milligram(s) equal

87.5

Contenido del fármaco


No
Si

No
No

No
No

No
No

Si
No

No
No

No
  INFORMACIÓN DE PLACEBOS USADOS:
  PLACEBO 1:

Si
Solution for injection

Subcutaneous use

Información General



Anemias, Insuficiencias Medulares, Síndrome Mielodisplásico

Subjects with ring sideroblasts who require regular Red Blood Cell (RBC) Transfusions due to anemia due to Myelodysplastic Syndromes (MDS) Sujetos con sideroblastos en anillo que necesitan transfusiones de eritrocitos debido a anemia debida a síndromes mi


To evaluate RBC transfusion independence (RBC-TI) of luspatercept compared with placebo for the treatment of anemia due to IPSS-R very low, low, or intermediate risk MDS in subjects with ring sideroblasts (? 15%) who require RBC transfusions Evaluar la independencia de las transfusiones de eritrocitos (ITE) del luspatercept comparado con un placebo en el tratamiento de la anemia debida a SMD con riesgo muy bajo, bajo o intermedio según el IPSS-R en sujetos con sideroblastos en anillo (? 15%) que precisan transfusiones de eritrocitos

1. To assess the safety and tolerability of luspatercept compared with placebo2. To evaluate the effect of luspatercept on reduction in RBC transfusions, increase in hemoglobin, duration of RBC-TI, improvement in health-related quality of life (HRQoL) (ie, European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire [EORTC QLQ-C30]), increase in neutrophils, increase in platelets, decrease in serum ferritin, decrease in iron chelation therapy use, and time to RBC-TIcompared with placebo3. To evaluate population pharmacokinetics and exposure-response relationships for luspatercept in MDS subjects 1. Valorar la seguridad y la tolerabilidad del luspatercept comparado con un placebo2. Evaluar el efecto del luspatercept en la reducción de las transfusiones de eritrocitos, el aumento de la hemoglobina, la duración de la ITE, la mejoría de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) (es decir, el Cuestionario de Calidad de Vida de la Organización Europea de Investigación y Tratamiento del Cáncer [QLQ-C30 de la EORTC]), el aumento de los neutrófilos, el aumento de las plaquetas, el descenso de la ferritina sérica, el descenso del uso de tratamiento quelante del hierro y el tiempo hasta la ITE en comparación con un placebo3. Evaluar la farmacocinética poblacional y las relaciones exposición-respuesta del luspatercept en sujetos con SMD

No


1. Subject is maior or equal to 18 years of age the time of signing the informed consent form (ICF).2. Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related assessments/procedures being conducted.3. Documented diagnosis of MDS according to WHO 2008 classification (Appendix B) that meets IPSS-R classification (Greenberg, 2012; Appendix D) of very low, low, or intermediate risk disease, and: Ring sideroblast maior or equal to 15% of erythroid precursors in bone marrow, and minor of 5% blasts in bone marrow4. Refractory or intolerant to, or ineligible for, prior ESA treatment, as defined by any one of the following:- Refractory to prior ESA treatment - documentation of non-response or response that is no longer maintained to prior ESA-containing regimen, either as single agent or combination (eg, with G-CSF); ESA regimen must have been either:a) recombinant human erythropoietin (rHu EPO) maior or equal 40,000 IU/wk for at least 8 doses or equivalent;ORb) darbepoetin alpha maior or equal to 500 ?g Q3W for at least 4 doses or equivalent;- Intolerant to prior ESA treatment - documentation of discontinuation of prior ESAcontaining regimen, either as single agent or combination (eg, with G-CSF), at any time after introduction due to intolerance or an adverse event- ESA ineligible - Low chance of response to ESA based on endogenous serum erythropoietin level maior to 200 U/L for subjects not previously treated with ESAs5. If previously treated with ESAs, granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), must have been discontinued more or iqual to 6 weeks prior to date of randomization.6. Requires RBC transfusions, as documented by the following criteria:- average transfusion requirement of maior or equal to 2 units/8 weeks of pRBCs confirmed for a minimum of 16 weeks immediately preceding randomization.- no consecutive 56-day period that was RBC transfusion-free during the 16 weeks immediately preceding randomization7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score of 0, 1, or 28. Females of childbearing potential (FCBP) must: a) Have two negative pregnancy tests as verified by the Investigator prior to starting study therapy. She must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study, and after end of study treatment. This applies even if the subject practices true abstinence from heterosexual contact. b) Either commit to true abstinence from heterosexual contact (which must be reviewed prior to each IP administration or on a monthly basis [eg, in the event of dose delays] and source documented) or agree to use, and be able to comply with, effective contraception without interruption, 5 weeks prior to starting investigational product, during the study therapy (including dose interruptions), and for 12 weeks after discontinuation of study therapy.9. Male subjects must practice true abstinence* (which must be reviewed prior to each IP administration or on a monthly basis [eg, in the event of dose delays]) or agree to use a condom during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions and for at least 12 weeks following investigational product discontinuation, even if he has undergone a successful vasectomy.10. Subject is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements. 1. Edad mínima de 18 años en el momento de firmar el impreso de consentimiento informado (ICI). 2. Comprender y firmar voluntariamente el ICI antes de que se realice cualquier valoración o procedimiento relacionado con el estudio. 3. Diagnóstico documentado de SMD según la clasificación de 2008 de la OMS (apéndice B) que cumpla los criterios de la clasificación del IPSS-R ((Greenberg, 2012; apéndice D) de enfermedad con riesgo muy bajo, bajo o intermedio, y: Sideroblastos en anillo mayor o igual a 15% de los precursores eritroides en la médula ósea. Menor de 5% de blastos en la médula ósea4. Resistencia o intolerancia al tratamiento previo con FEE o inelegibilidad para recibirlo, definidas como sigue: -Resistencia a tratamiento previo con FEE: documentación de falta de respuesta o de mantenimiento de la respuesta a un régimen previo que contenía FEE en monoterapia o en combinación (p. ej., con G-CSF); el régimen de FEE debe haber sido:- eritropoyetina humana recombinante (EPOHur), mayor o igual a 40.000 UI/semana durante al menos 8 dosis o su equivalente; O- darbepoetina alfa mayor o igual a 500 µg C3S durante al menos 4 dosis o su equivalente; ? Intolerancia a tratamiento previo con FEE: documentación de la interrupción de un régimen previo que contenía FEE, en monoterapia o en combinación (p. ej., con G CSF), en cualquier momento tras la introducción debido a intolerancia o a un acontecimiento adverso? Inelegibilidad para FEE: probabilidad baja de respuesta a los FEE basándose en un nivel sérico de eritropoyetina endógena mayor a 200 U/l en sujetos no tratados previamente con FEE 5. En caso de tratamiento previo con FEE, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), deberá haberse interrumpido más o igual a 6 semanas antes de la fecha de aleatorización.6. Necesidad de transfusiones de eritrocitos, documentada por los criterios siguientes:? necesidad media de transfusiones de mayor o igual a 2 unidades/8 semanas de concentrados de eritrocitos confirmada durante un mínimo de 16 semanas inmediatamente anteriores a la aleatorización.? ningún período de 56 días consecutivos sin transfusión de eritrocitos durante las 16 semanas inmediatamente anteriores a la aleatorización7. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ó 2 (apéndice G).8. Las mujeres en edad fértil (MEF) deberán:a) Tener dos pruebas de embarazo negativas comprobadas por el investigador antes del inicio del tratamiento del estudio. Deberán aceptar someterse a pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio y después del final del tratamiento del estudio. Se hará así aunque las mujeres practiquen abstinencia completa* de las relaciones heterosexuales.b) Comprometerse a la abstinencia completa* de relaciones heterosexuales (que deberá revisarse antes de cada administración de PI o mensualmente [p. ej., si hay aplazamientos de dosis] y consignarse documentalmente) o aceptar (y ser capaz de cumplir) el uso de un método anticonceptivo eficaz sin interrupción 5 semanas antes del inicio del producto en investigación, durante el tratamiento del estudio (incluidas las suspensiones de dosis) y en las 12 semanas tras la interrupción del tratamiento del estudio. 9. Los varones deberán: Practicar la abstinencia completa* (que deberá revisarse antes de cada administración de PI o mensualmente [p. ej., si hay aplazamientos de dosis] o aceptar usar preservativos durante las relaciones sexuales con una mujer embarazada o en edad fértil mientras participen en el estudio, durante las suspensiones de la dosis y durante al menos 12 semanas tras la interrupción del producto en investigación, aunque se haya sometido a vasectomía con éxito. 10. Estar dispuestos a seguir el programa de visitas del estudio y los demás requisitos del protocolo y ser capaces de hacerlo.

1. Prior therapy with disease modifying agents or experimental agents for underlying MDS disease2. Previously treated with either luspatercept (ACE-536) or sotatercept (ACE-011)3. MDS associated with del 5q cytogenetic abnormality4. Secondary MDS, ie, MDS that is known to have arisen as the result of chemical injury or treatment with chemotherapy and/or radiation for other diseases.5. Known clinically significant anemia due to iron, vitamin B12, or folate deficiencies, or autoimmune or hereditary hemolytic anemia, or gastrointestinal bleeding6. Prior allogeneic or autologous stem cell transplant7. Known history of diagnosis of AML8. Use of any of the following within 5 weeks prior to randomization: - Anticancer cytotoxic chemotherapeutic agent or treatment - Corticosteroid, except for subjects on a stable or decreasing dose for maior or equal to 1 week prior to randomization for medical conditions other than MDS- Iron-chelating agents, except for subjects on a stable or decreasing dose for at least 8 weeks prior to randomization- Other RBC hematopoietic growth factors (eg, Interleukin-3)9. Uncontrolled hypertension, defined as repeated elevations of diastolic blood pressure (DBP) maior or equal to 100 mmHg despite adequate treatment.10. Absolute neutrophil count (ANC) minor to 500/?L (0.5 x 109/L)11. Platelet count minor to 50,000/?L (50 x 109/L)12. Estimated glomerular filtration rate (eGRF) or creatinine clearance minor to 40 mL/min13. Serum aspartate aminotransferase/serum glutamic oxaloacetic transaminase (AST/SGOT) or alanine aminotransferase/serum glutamic pyruvic transaminase (ALT/SGPT) maior or equal to 3.0 x upper limit of normal (ULN)14. Total bilirubin maior or equal to 2.0 x ULN. - Higher levels are acceptable if these can be attributed to active red blood cell precursor destruction within the bone marrow (ie, ineffective erythropoiesis). - Subjects are excluded if there is evidence of autoimmune hemolytic anemia manifested as a corrected reticulocyte count of maior to 2% with either a positive Coombs? test or over 50% indirect bilirubin15. Prior history of malignancies, other than MDS, unless the subject has been free of the disease for more or equal to 5 years. However, subjects with the following history/concurrent conditions are allowed:- Basal or squamous cell carcinoma of the skin- Carcinoma in situ of the cervix -Carcinoma in situ of the breast- Incidental histologic finding of prostate cancer (T1a or T1b using the tumor, nodes, metastasis [TNM] clinical staging system)16. Major surgery within 8 weeks prior to randomization. Subjects must have completely recovered from any previous surgery prior to randomization17. History of stroke, deep venous thrombosis (DVT), pulmonary or arterial embolism within 6 months prior to randomization18. Pregnant or breastfeeding females19. Myocardial infarction, uncontrolled angina, uncontrolled heart failure, or uncontrolled cardiac arrhythmia as determined by the investigator within 6 months prior to randomization20. Uncontrolled systemic fungal, bacterial, or viral infection (defined as ongoing signs/symptoms related to the infection without improvement despite appropriate antibiotics, antiviral therapy, and/or other treatment), known Human Immunodeficiency Virus (HIV), active Hepatitis B Virus (HBV) infection, and/or Hepatitis C (HCV) infection21. History of severe allergic or anaphylactic reactions or hypersensitivity to recombinant proteins or excipients in the investigational product.22. Subject has any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study.23. Subject has any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study.24. Subject has any condition or concomitant medication that confounds the ability to interpret data from the study. 1. Tratamiento previo con fármacos modificadores de la enfermedad o fármacos experimentales para el SMD subyacente2. Tratamiento previo con luspatercept (ACE-536) o sotatercept (ACE-011)3. SMD asociado con la anomalía citogenética del 5q 4. SMD secundario, es decir, SMD que se sabe que ha surgido a consecuencia de una lesión química o de tratamiento con quimioterapia o radioterapia por otras enfermedades5. Anemia de importancia clínica conocida debida a déficit de hierro, vitamina B12 o folato, anemia hemolítica autoinmunitaria o hereditaria o hemorragia digestiva6. Alo o autotrasplante de células madre previo7. Antecedente conocido de diagnóstico de LMA 8. Uso de cualquiera de los siguientes en las 5 semanas previas a la aleatorización:? fármaco quimioterapéutico o tratamiento citotóxico contra el cáncer ? corticosteroides, excepto en los sujetos tratados con una dosis estable o descendente durante mayor o igual a 1 semana antes de la aleatorización por procesos médicos distintos del SMD? quelantes del hierro, excepto en los sujetos tratados con una dosis estable o descendente durante al menos 8 semanas antes de la aleatorización? otros factores de crecimiento hematopoyéticos de eritrocitos (p. ej., interleucina 3)9. Hipertensión incontrolada, definida como elevaciones repetidas de la presión arterial diastólica (PAD) mayor o igual a 100 mm Hg a pesar de tratamiento adecuado. 10. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) menor a 500/?l (0,5 x 109/l)11. Recuento de plaquetas menor a 50.000/µl (50 x 109/l) 12. Filtración glomerular estimada (FGe) o aclaramiento de creatinina menor a 40 ml/min 13. Aspartato aminotransferasa/transaminasa glutamicooxaloacética sérica (AST/SGOT) o alanina aminotransferasa/transaminasa glutamicopirúvica sérica (ALT/SGPT) maior or equal to 3,0 x límite superior normal (LSN)14. Bilirrubina maior or equal to 2,0 x LSN. ? son aceptables concentraciones más altas si pueden atribuirse a destrucción activa de precursores de eritrocitos dentro de la médula ósea (es decir, eritropoyesis ineficaz) ? se excluirá a los sujetos si hay indicios de anemia hemolítica autoinmunitaria manifestada como un recuento de reticulocitos corregido mayor a 2% con una prueba de Coombs positiva o una bilirrubina indirecta superior al 50%15. Antecedentes de procesos malignos distintos del SMD, a menos que el sujeto lleve más o igual a 5 años sin la enfermedad. Sin embargo, puede incluirse a los sujetos con los antecedentes y los procesos concomitantes siguientes:? Carcinoma basocelular o espinocelular de la piel? Carcinoma in situ del cuello uterino? Carcinoma in situ de la mama? Hallazgo histológico casual de cáncer de próstata (T1a o T1b según el sistema de estadificación clínica TNM [tumor, ganglios, metástasis])16. Operación quirúrgica importante en las 8 semanas previas a la aleatorización. Los sujetos deberán haberse recuperado totalmente de cualquier intervención previa a la aleatorización17. Antecedentes de ictus, trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar o arterial en los 6 meses previos a la aleatorización18. Embarazo o lactancia materna19. Infarto de miocardio, angina no controlada, insuficiencia cardíaca no controlada o arritmia cardíaca no controlada determinadas por el investigador en los 6 meses previos a la aleatorización20. Infección micótica, bacteriana o vírica sistémica no controlada (definida como signos y síntomas persistentes relacionados con la infección sin mejoría a pesar del tratamiento apropiado con antibióticos o antivíricos o cualquier otro tratamiento), infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección activa con el virus de la hepatitis B (VHB) o infección con el virus de la hepatitis C (VHC) conocidas. 21. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas intensas o hipersensibilidad conocida a proteínas recombinantes o excipientes del producto en investigación (véase el Manual del investigador).22. Cualquier proceso médico, anomalía analítica o enfermedad psiquiátrica importante que impida al sujeto participar en el estudio.23. Cualquier circunstancia, incluida la presencia de anomalías analíticas, que entrañe un riesgo inaceptable para el sujeto si participa en el estudio.24. Cualquier circunstancia o medicación concomitante que altere la capacidad de interpretar los datos del estudio.

Red Blood Cell Transfusion Independence (RBC-TI) maior or equal to 8 weeks - Proportion of subjects who are RBC transfusion free over any consecutive 56-day period Independencia de las transfusiones de eritrocitos (ITE) mayor o igual a 8 semanas -Proporción de sujetos sin transfusiones de eritrocitos durante cualquier período de 56 días consecutivos

  DISEÑO DEL ENSAYO:

Si
Si

No
No

Si
Si

No
No
  COMPARADOR DEL ENSAYO CONTROLADO:

No
Si

No
No

Si

Centros participantes:


Si
No
  TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO:

5
0
  TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO EN ESPAÑA:


  POBLACIÓN DE PACIENTES EN EL ESTUDIO:
  Población de pacientes: 1

Rango de edad:


0
1

1

Sexo:


1
1

Número planeado de pacientes a incluir:


20

Para estudios internacionales:


140
210

Investigadores

  INVESTIGADORES QUE PARTICIPAN EN EL ESTUDIO
  CENTRO 1: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO

Servicio de Hematología

COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO
SEVILLA

Sevilla
Andalucía





Pendiente de aprobación
  CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

Servicio de Hematología

HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA
SALAMANCA

Salamanca
Castilla y León





Pendiente de aprobación
  CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

Servicio de Hematología

HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON
BARCELONA

Barcelona
Cataluña





Pendiente de aprobación
  CENTRO 4: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

Servicio Hematología Clínica

INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)
HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´)

Barcelona
Cataluña





Pendiente de aprobación
  CENTRO 5: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

Servicio de Hematología

HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN
MADRID

Madrid
Comunidad de Madrid





Pendiente de aprobación
  CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

Servicio de Hematología

HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE
VALENCIA

Valencia
Comunidad Valenciana





Pendiente de aprobación
  CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES


HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES
BARAKALDO

Vizcaya
País Vasco





Pendiente de aprobación
  CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS


HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS
OVIEDO

Asturias
Principado de Asturias





Pendiente de aprobación

Estado actual


Reclutando



En Marcha