Hemotrial Un proyecto de SEHH

Ensayo clínico

Estudio de fase IIIb, abierto y multicéntrico para determinar la eficacia y seguridad de rigosertib administrado en forma de perfusiones intravenosas continuas de 72 horas en pacientes con síndrome mielodisplásico con exceso de blastos en progresión durante o después del tratamiento con azacitidina o decitabina.

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Resumen

2017-03-15 04:35:38
2013-001124-19
04-24
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Estudio de fase IIIb, abierto y multicéntrico para determinar la eficacia y seguridad de rigosertib administrado en forma de perfusiones intravenosas continuas de 72 horas en pacientes con síndrome mielodisplásico con exceso de blastos en progresión durante o después del tratamiento con azacitidina o decitabina.
Estudio para determinar la eficacia y seguridad de rigosertib administrado en forma de perfusiones intravenosas continuas de 72 horas en pacientes con síndrome mielodisplásico con fallo de tratamiento con azacitidina o decitabina.
04-24

PROMOTORES DEL ENSAYO
Nombre del promotor Organización Persona de contacto País
Onconova Therapeutics, Inc. Ockham Oncology Project Manager 04-24 United States

Fármacos

  INFORMACIÓN DE FÁRMACOS USADOS:
  FÁRMACO 1:
Test
Rigosertib sodium
ON 01910.Na Concentrate for solution for infusion
Intravenous use

Detalles del Fármaco (Principio Activo):

ON 01910.NA

Concentración del fármaco:

mg/ml milligram equal

75

Contenido del fármaco


Si
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
  INFORMACIÓN DE PLACEBOS USADOS:

No hay placebos asignados al ensayo

Información General



Síndrome Mielodisplásico

Myelodysplastic Syndrome Síndrome Mielodisplásico


The primary efficacy objective of the study is to evaluate the relationship between best bone marrow blast response and overall survival in MDS patients with excess blasts (5-30%) progressing on or after treatment with azacitidine or decitabine. Bone marrow blast response is defined as BM complete response (BMCR), ? 50% BM blast decrease from pretreatment value, or stable BM response (no progression) according to the International Working Group (IWG) 2006 criteria. Evaluar la relación entre la mejor respuesta de los blastos de la médula ósea (BLMO) y la supervivencia global (SG) en pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) con exceso de blastos (5-30 %) en progresión durante o después del tratamiento con azacitidina (AZA) o decitabina (DEC) administrados durante perfusiones intravenosas continuas (IVC) durante 72 horas (h) de rigosertib de 1.800 mg/24 h cada 2 semanas durante 8 ciclos y cada 4 semanas a partir de entonces. La respuesta de los BLMO se define como respuesta completa de la médula ósea (RCMO), descenso de los BLMO ?50 % a partir del valor del pretratamiento, o respuesta estable de la médula ósea (sin progresión) según los criterios de 2006 del Grupo Internacional de Trabajo (International Working Group, IWG).

? Overall response (complete remission [CR], partial remission [PR], bone marrow complete response [BMCR], and stable disease [SD]) according to 2006 IWG criteria;? Hematological improvements (erythroid response [ER], platelet response [PLR] and neutrophil response [NR]) according to 2006 IWG criteria;? Improvements of cytogenetics as evaluated by the change in aneuploidy in BM according to 2006 IWG criteria;? Progression-free survival;? Transition time to AML, where AML is defined as follows:- Increase of at least 50% BMBL, and more than 20% BMBL for RAEB-1 and RAEB-2 and CMML patients;- Increase of at least 50% BMBL for RAEB-t patients;? Quality-of-life (QOL) scores (using EORTC Quality of Life Questionnaire [QLQ]-C30 version 3;? Incidence of infections requiring treatment with IV antimicrobials and of bleeding episodes.? Population pharmacokinetics. ? Respuesta global (remisión completa, parcial , respuesta completa de la médula ósea y enfermedad estable según los criterios de 2006 del GIT,? Mejoras hematológicas respuesta eritroide , de las plaquetas y de los neutrófilos según los criterios de 2006 del GIT, incluida la reducción en las necesidades de transfusión de eritrocitos y/o plaquetas;? Mejoras de la citogenética según lo evaluado por el cambio en la aneuploidía en la MO según los criterios de 2006 del GIT;? Supervivencia sin progresión;? Tiempo de transición hasta la LMA, donde la LMA se define:Aumento de los BLMO de al menos el 50 % y de más del 20 % en los BLMO para los pacientes con (AREB-1) y (AREB-2) y (LMMC);Aumento de los BLMO de al menos el 50 % para (AREB-t);? Puntuaciones de la calidad de vida (la versión 3 del QLQ-C30 de la OEITC).? Incidencia de infecciones que requieran tratamiento con antimicrobianos por vía intravenosa y de episodios hemorrágicos.? Farmacocinética de la población.

No


a. ?18 years of age;b. Diagnosis of MDS confirmed within 6 weeks prior to Screening according to WHO criteria or FAB classification;c. MDS classified as follows, according to WHO criteria and FAB classification:? RAEB-1 (5% to 9% BM blasts)? RAEB-2 (10% to 19% BM blasts)? CMML (10% to 20% BM blasts) and white blood cells (WBC) < 13,000/?L? RAEB-t (20% to 30% BM blasts), meeting the following criteria:- WBC < 25 x 10e9/L at study entry- Stable WBC at least 4 weeks prior to Screening and not requiring intervention for WBC control with hydroxyurea, chemotherapy, or leukophoresis;d. At least one cytopenia (ANC < 1800/?L or PLT count < 100,000/?L or hemoglobin [Hgb] < 10 g/dL);e. Progression (according to 2006 IWG criteria) at any time after initiation of subcutaneous or intravenous AZA or DEC treatment per labeling during the past 2 years, defined as follows:? For patients with < 5% BMBL, ? 50% increase in BMBL to > 5% BMBL? For patients with 5-10% BMBL, ? 50% increase in BMBL to > 10% BMBL? For patients with 10-20% BMBL, ? 50% increase in BMBL to > 20% BMBL? For patients with 20-30% BMBL, ? 50% increase in BMBL to > 30% BMBL? Any of the following:- ? 50% decrease from maximum remission/response levels in granulocytes or PLT- Decrease in Hgb concentration by ? 2 g/dL- Transfusion dependence, defined as administration of at least 4 RBC units in the past 8 weeks before Screening (patients must have Hgb values < 9 g/dL prior to transfusion to be considered), in the absence of another explanation.f. Has failed to respond to, relapsed following, not eligible, or opted not to participate in BM transplantation;g. Off all other treatments for MDS for at least 4 weeks, except for AZA or DEC. Filgrastim (G-CSF) and EPO are allowed before and during the study as clinically indicated;h. No medical need for induction chemotherapy;i. ECOG performance status of 0, 1 or 2;j. Willing to adhere to the prohibitions and restrictions specified in this protocol;k. Patient must sign an informed consent form (ICF) indicating that s/he understands the purpose of and procedures required for the study and is willing to participate Los y las pacientes con SMD que cumplan todos los siguientes criterios son aptos para lainscripción en el ensayo:a. ?18 años de edad;b. Diagnóstico de SMD confirmado en el plazo de 6 semanas anteriores a la selección de acuerdo conlos criterios de la OMS o la clasificación FAB;c. SMD clasificado del siguiente modo, de acuerdo con los criterios de la OMS y de la clasificaciónFAB:? AREB-1 (BLMO entre el 5 y 9 %)? AREB-2 (BLMO entre el 10 y 19 %)? LMMC (BLMO entre el 10 y 20 %) con leucocitos (LEU) <13.000/?l? AREB-t (BLMO entre el 20 y 30 %), que cumplan los siguientes criterios:- LEU <25 x 109/l al inicio del estudio- LEU estables al menos 4 semanas antes de la selección y que no requieran intervenciónrigosertib (ON 01910.Na) 07-AGO-2013 Página | 3Sinopsis del protocolo 04-24 Confidencialpara el control leucocitario con hidroxiurea, quimioterapia o leucoforesis;d. Al menos una citopenia (RAN <1.800/?l o recuento de plaquetas <100.000/?l o hemoglobina [Hgb] <10 g/dl);e. Progresión (según los criterios de 2006 del IWG) en cualquier momento después del inicio del tratamiento subcutáneo o intravenoso de AZA o DEC, según el etiquetado, durante los últimos 2 años, definido del siguiente modo:? Para los pacientes con BLMO <5 %, aumento en los BLMO ?50 %, hasta BLMO ?5 %? Para los pacientes con BLMO entre el 5 y 10%, aumento en los BLMO ?50 %, hasta BLMO ?10 %? Para los pacientes con BLMO entre el 10 y 20%, aumento en los BLMO ?50 %, hasta BLMO ?20 %? Para los pacientes con BLMO entre el 20 y 30%, aumento en los BLMO ?50 %, hasta BLMO ?30 %? Cualquiera de lo siguiente:? descenso ?50 % desde los niveles de remisión/respuesta máximos en los granulocitos o las plaquetas? Descenso en la concentración de Hgb en ?2 g/dl? Dependencia de las transfusiones, definida como la administración de al menos 4 unidades de eritrocitos en las últimas 8 semanas antes de la selección (para que se les considere, los pacientes deben tener valores de Hgb ?9 g/dl antes de la transfusión para), en ausencia de otra explicación.f. No haya respondido a, haya tenido una recidiva después de, no sea apto, o hayan elegido no participar en el trasplante de médula ósea;g. Sin ninguno de los demás tratamientos para el SMD durante al menos 4 semanas, excepto para AZA o DEC. Se permiten filgrastim (G-CSF) y EPO antes y durante el estudio, según esté clínicamente indicado;h. Sin necesidad médica de quimioterapia de inducción;i. Estado general de 0, 1 o 2 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG);j. Dispuesto a cumplir las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo;k. El paciente debe firmar un formulario de consentimiento informado (FCI) indicando que entiende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y que desea participar.

a. Previous participation in a clinical study of IV or oral rigosertib. However, patients who failed screening in pivotal study 04-21 may be screened for participation in this 04-24 study;b. Anemia due to factors other than MDS (including hemolysis or gastrointestinal [GI] bleeding) unless stabilized for 1 week after RBC transfusion;c. Any active malignancy within the past year, except basal cell or squamous cell skin cancer or carcinoma in situ of the cervix or breast;d. Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, or cardiac arrhythmia;e. Active infection not adequately responding to appropriate therapy;f. Total bilirubin ? 1.5 mg/dL not related to hemolysis or Gilbert?s disease;g. ALT/AST ? 2.5 x upper limit of normal (ULN);h. Serum creatinine ? 2.0 mg/dL;i. Ascites requiring active medical management including paracentesis, or hyponatremia (defined as serum sodium value of <130 mEq/L);j. Female patients who are pregnant or lactating;k. Female patients of child-bearing potential and male patients with partners of child-bearing potential who are unwilling to follow strict contraception requirements (including 2 reliable methods in combination: one non-hormonal, highly-reliable method [diaphragm, condoms with spermicidal foam or jelly, or sterilization] plus one additional reliable method [birth control pills, intrauterine device, contraceptive injections, or contraceptive patches]) before entry and throughout the study, up to and including the 30-day nontreatment follow-up period;l. Female patients with reproductive potential who do not have a negative blood or urine beta-human chorionic gonadotropin (?HCG) pregnancy test at Screening;m. Major surgery without full recovery or major surgery within 3 weeks of Baseline/Cycle 1 Day 1 (C1D1) visit;n. Uncontrolled hypertension (defined as a systolic pressure ?160 mmHg and/or a diastolic pressure ? 110 mmHg);o. New onset seizures (within 3 months prior to Baseline/C1D1) or poorly controlled seizures;p. Any other concurrent investigational agent or chemotherapy, radiotherapy, or immunotherapy;q. Prior treatment with low-dose cytarabine during the past 2 years;r. Investigational therapy within 4 weeks of Baseline/C1D1 visit;s. Psychiatric illness or social situation that would limit the patient?s ability to tolerate and/or comply with study requirements. No se inscribirán en el estudio los pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones:1. Participación previa en un estudio clínico de rigosertib por vía IV u oral; no obstante, se puede seleccionar a los pacientes que no superaron la selección del estudio fundamental 04-21 para que participen en este estudio 04-24;2. Anemia debida a factores diferentes del SMD (incluida la hemólisis o la hemorragia gastrointestinal [GI] a menos que esté estabilizada durante 1 semana después de la transfusión de hematíes;3. Cualquier neoplasia activa durante el último año, excepto el carcinoma basocelular o espinocelular, o carcinoma localizado del cuello del útero o de mama;4. Enfermedad intercurrente incontrolada, incluida entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable o arritmia cardíaca;5. Infección activa que no responde de forma adecuada al tratamiento apropiado;6. Bilirrubina total ?1,5 mg/dl no relacionada con la hemólisis o la enfermedad de Gilbert;7. ALT/AST ?2,5 x el límite superior de la normalidad (LSN);8. Creatinina sérica ?2,0 mg/dl;9. Ascitis que requiera tratamiento médico activo, incluida la paracentesis o la hiponatremia(definida como valores de sodio sérico <130 mEq/l);10. Pacientes que estén embarazadas o en periodo de lactancia;11. Pacientes con capacidad para concebir y pacientes varones con parejas con capacidad pararigosertib (ON 01910.Na) 07-AGO-2013 Página | 4Sinopsis del protocolo 04-24 Confidencialconcebir que no estén dispuestos a seguir los requisitos estrictos de anticoncepción (incluidos 2 métodos fiables en combinación: un método no hormonal altamente fiable [diafragma, condones con espuma o gel espermicida o esterilización] más un método fiable adicional [píldoras anticonceptivas, dispositivo intrauterino, inyecciones anticonceptivas o parches anticonceptivos]) antes de entrar al estudio y durante el mismo, hasta el periodo de seguimiento sin tratamiento de 30 días (inclusive);12. Pacientes en edad fértil que no tengan una prueba de embarazo negativa de gonadotropina coriónica humana (?HCG) en sangre u orina en la selección;13. Intervención quirúrgica mayor sin recuperación completa o intervención quirúrgica mayor en el plazo de 3 semanas previo al inicio o a la visita del día 1 del ciclo 1 (D1C1);14. Hipertensión incontrolada (definida como presión sistólica ?160 mm Hg y/o presióndiastólica ?110 mm Hg);15. Convulsiones de nueva aparición (en el plazo de 3 meses previo al inicio/D1C1) o convulsiones mal controladas;16. Cualquier otro fármaco o quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia concurrente en investigación;17. Tratamiento previo con citarabina a bajas dosis durante los últimos 2 años;18. Tratamiento en investigación en el plazo de 4 semanas del inicio/visita del D1C1;19. Enfermedad psiquiátrica o situación social que limitaría la capacidad del paciente de tolerar y/o cumplir con los requisitos del estudio.

? Overall survival, defined as time from first study treatment to death from any cause;? Time to transition to AML;? Change in BM cytogenetics? Changes in ANC, PLT and Hgb values;? Changes in RBC and PLT transfusions requirements;? EORTC QLQ-C30 questionnaire version 3;? Incidence of infections (treated with IV antimicrobials) and bleeding episodes (and their severity);? Best BMBL response defined as BMCR, ? 50% BMBL decrease from pretreatment value, or stable BM response (no progression) according to IWG 2006 criteria;? Time to best BMBL response;? Duration of best BMBL response;? Time to disease progression as defined per 2006 IWG criteria; Criterios para la evaluación:Eficacia: supervivencia global (definida como el tiempo desde el primer tratamiento del estudio hasta la muerte por cualquier causa); mejor respuesta de los BLMO (definida como RCMO, descenso en los BLMO ?50 % desde el valor del pretratamiento, o respuesta estable de la médula ósea [sin progresión] según los criterios de 2006 del IWG); tiempo hasta la mejor respuesta de los BLMO; duración de la mejor respuesta de los BLMO; tiempo hasta la progresión de la enfermedad definida por los criterios de 2006 del IWG; tiempo hasta la transición hasta LMA; cambio en la citogenética de la médula ósea; cambios en los valores de RAN, plaquetas y Hgb; cambios en los requisitos de transfusiones de eritrocitos y plaquetas; versión 3 del cuestionario QLQ-C30 de la EORTC; e incidencia de infecciones (tratadas con antimicrobianos IV) y episodios hemorrágicos (y su intensidad).Se cuantificará el porcentaje de BLMO mediante valoración morfológica de una muestra de frotis de aspirado de médula ósea (teñido con Wright-Giemsa) y/o biopsia (teñida con Hematoxilina-Eosina). Si no puede obtenerse un aspirado de buena calidad, se permite la cuantificación de los BLMO utilizando la inmunotinción de CD34 sobre la biopsia de médula ósea. No puede usarse la cuantificación automatizada de los blastos CD34+ mediante el método de citometría de flujo para la cuantificación de los BLMO. Se enviará una muestra adicional de médula ósea para su evaluación centralizada. En caso de que se sospeche de una RC o RP, se cuantificarán los blastos de sangre periférica en muestras de frotis de sangre periférica (teñidas con Wright-Giemsa) para confirmar los hallazgos. Se repetirá la citogenética durante el estudio únicamente si es anormal en la selección. Se realizará un análisis citogenético utilizando la técnica de hibridación fluorescente in situ (FISH, por sus siglas en inglés) o mediante la técnica convencional del bandeado G (método de 20 metafases) si no puede realizarse la FISH. Durante el estudio debe usarse la misma técnica para un paciente dado.Sobre las muestras de médula ósea recogidas antes y durante el tratamiento, se llevarán a cabo evaluaciones de la genómica y la proteómica, explorando las vías potencialmente implicadas en la patogenia del SMD o la LMA, así como la respuesta al tratamiento. Seguridad: registro de los antecedentes médicos, exploración física, medida de las constantes vitales (presión arterial, temperatura, pulso) y peso, evaluaciones analíticas, ECG, así como valoraciones de la toxicidad y de los AA. La supervisión de los AA se produce desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta 30 días después de la última dosis de rigosertib, incluido el registro de las infecciones que requieran tratamiento con antimicrobianos por vía IV, así como el registro de los episodios hemorrágicos con su intensidad.Farmacocinética de la población: las muestras de sangre para la medida de rigosertib se tomarán en todos los pacientes en las semanas 1 y 3, el día 2 de la perfusión, 6 horas después de su inicio.

  DISEÑO DEL ENSAYO:

No
No

Si
No

No
No

No
No
  COMPARADOR DEL ENSAYO CONTROLADO:

Information no disponible en EudraCT
Information no disponible en EudraCT

Information no disponible en EudraCT
No

Si

Centros participantes:


Si
No
  TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO:

2
3
  TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO EN ESPAÑA:


  POBLACIÓN DE PACIENTES EN EL ESTUDIO:
  Población de pacientes: 1

Rango de edad:


0
1

1

Sexo:


1
1

Número planeado de pacientes a incluir:


10

Para estudios internacionales:


30
90

Investigadores

  INVESTIGADORES QUE PARTICIPAN EN EL ESTUDIO
  CENTRO 1: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

Planta 4ª, Secretaría de Hematología

COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA
SALAMANCA

Salamanca
Castilla y León





Pendiente de aprobación

Estado actual


EC Finalizado



EC Finalizado