Hemotrial Un proyecto de SEHH

Ensayo clínico

A Phase 3 Randomized, Controlled, Open-label, Multicenter, Safety and Efficacy Study of Dexamethasone Plus MLN9708 or Physician's Choice of Treatment Administered to Patients With Relapsed or Refractory Systemic Light Chain (AL) Amyloidosis Estudio de fase 3, aleatorizado, controlado, abierto, multicéntrico para evaluar la seguridad y la eficacia de Dexametasona más MLN9708 en comparación con el tratamiento elegido por el médico administrado a pacientes con amiloidosis sistémica de cadenas ligeras recidivante o refractaria

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Resumen

2017-03-15 04:24:35
2011-005468-10
C16011
A Phase 3 Randomized, Controlled, Open-label, Multicenter, Safety and Efficacy Study of Dexamethasone Plus MLN9708 or Physician's Choice of Treatment Administered to Patients With Relapsed or Refractory Systemic Light Chain (AL) Amyloidosis Estudio de fase 3, aleatorizado, controlado, abierto, multicéntrico para evaluar la seguridad y la eficacia de Dexametasona más MLN9708 en comparación con el tratamiento elegido por el médico administrado a pacientes con amiloidosis sistémica de cadenas ligeras recidivante o refractaria
C16011

PROMOTORES DEL ENSAYO
Nombre del promotor Organización Persona de contacto País
Millennium Pharmaceuticals, Inc. Millennium Pharmaceuticals, Inc. Drug Information Call Center United States

Fármacos

  INFORMACIÓN DE FÁRMACOS USADOS:
  FÁRMACO 1:
Test Dexamethasone 8 mg GALEN® tablets
GALENpharma GmbH MLN9708 Capsules, 4.0mg
MLN9708 Capsule
Oral use

Detalles del Fármaco (Principio Activo):

MLN9708 MLN9708

Concentración del fármaco:

mg milligram(s) equal

4.0

Contenido del fármaco


Si
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
  FÁRMACO 2:
Test Dexamethasone 4 mg GALEN® tablets
GALENpharma GmbH MLN9708 Capsules, 3.0mg
MLN9708 Capsule
Oral use

Detalles del Fármaco (Principio Activo):

MLN9708 MLN9708

Concentración del fármaco:

mg milligram(s) equal

3.0

Contenido del fármaco


Si
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
  FÁRMACO 3:
Test Alkeran 2 mg Tablets
Laboratoires GENOPHARM MLN9708 Capsules, 2.3mg
MLN9708 Capsule
Oral use

Detalles del Fármaco (Principio Activo):

MLN9708 MLN9708

Concentración del fármaco:

mg milligram(s) equal

2.3

Contenido del fármaco


Si
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
  FÁRMACO 4:
Comparator Cyclophosphamide Tablets 50 mg
Baxter Healthcare Ltd
Tablet
Oral use

Detalles del Fármaco (Principio Activo):

DEXAMETHASONE

Concentración del fármaco:

mg milligram(s) equal

8

Contenido del fármaco


Si
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
  FÁRMACO 5:
Comparator Thalidomide Celgene 50 mg hard capsules
Celgene Europe Limited
Tablet
Oral use

Detalles del Fármaco (Principio Activo):

DEXAMETHASONE

Concentración del fármaco:

mg milligram(s) equal

4

Contenido del fármaco


Si
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
  FÁRMACO 6:
Comparator Revlimid 15 mg hard capsules
Celgene Europe Limited
Film-coated tablet
Oral use

Detalles del Fármaco (Principio Activo):

Melphalan

Concentración del fármaco:

mg milligram(s) equal

2

Contenido del fármaco


Si
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
  FÁRMACO 7:
Comparator Revlimid 10 mg hard capsules
Celgene Europe Limited
Tablet
Oral use

Detalles del Fármaco (Principio Activo):

Cyclophosphamid

Concentración del fármaco:

mg milligram(s) equal

50

Contenido del fármaco


Si
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
  FÁRMACO 8:
Comparator Revlimid 5 mg hard capsules
Celgene Europe Limited
Capsule, hard
Oral use

Detalles del Fármaco (Principio Activo):

Melphalan

Concentración del fármaco:

mg milligram(s) equal

50

Contenido del fármaco


Si
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
  FÁRMACO 9:
Comparator Alkeran 2 mg Tablets
Aspen Pharma Trading Limited
Capsule, hard
Oral use

Detalles del Fármaco (Principio Activo):

Concentración del fármaco:

mg milligram(s) equal

15

Contenido del fármaco


Si
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
  FÁRMACO 10:
Comparator
Capsule, hard
Oral use

Detalles del Fármaco (Principio Activo):

Concentración del fármaco:

mg milligram(s) equal

10

Contenido del fármaco


Si
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
  FÁRMACO 11:
Comparator
Capsule, hard
Oral use

Detalles del Fármaco (Principio Activo):

Concentración del fármaco:

mg milligram(s) equal

5

Contenido del fármaco


Si
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
  FÁRMACO 12:
Comparator
Film-coated tablet
Oral use

Detalles del Fármaco (Principio Activo):

Concentración del fármaco:

mg milligram(s) equal

2

Contenido del fármaco


Si
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
No

No
  INFORMACIÓN DE PLACEBOS USADOS:

No hay placebos asignados al ensayo

Información General



Mielomas

Relapsed or Refractory Systemic Light Chain (AL) Amyloidosis Amiloidosis sistémica de cadenas ligeras recidivante o refractaria


-To determine whether dexamethasone plus MLN9708 improves hematologic response (PR + VGPR + CR) versus a physician?s choice of a chemotherapy regimen as selected from the list of offered treatment options in patients diagnosed with relapsed or refractory AL amyloidosis.-To determine whether dexamethasone plus MLN9708 improves 2-year vital organ (that is, heart or kidney) deterioration and mortality rate versus a physician?s choice of a chemotherapy regimen as selected from the list of offered treatment options inpatients diagnosed with relapsed or refractory AL amyloidosis. Kidney deterioration is defined as progression to end-stage renal disease (ESRD) with the need for maintenance dialysis or renal transplantation. -Determinar si la administración de dexametasona y MLN9708 mejora la respuesta hematológica (RP+RPMB+RC) en comparación con el tratamiento quimioterápico seleccionado por el médico (a partir de una lista de opciones terapéuticas disponibles), en pacientes diagnosticados con amiloidosis sistémica de cadenas ligeras recidivante o refractaria. -Determinar si la administración de dexametasona y MLN9708 mejora el deterioro de los órganos vitales (corazón o riñón) y la tasa de mortalidad al cabo de 2 años en comparación con el tratamiento quimioterápico seleccionado por el médico (a partir de una lista de opciones terapéuticas disponibles), en pacientes diagnosticados con amiloidosis sistémica de cadenas ligeras recidivante o refractaria. El deterioro cardiaco se define como la necesidad de hospitalización por la presencia de insuficiencia cardiaca. El deterioro renal definido como la progresión a enfermedad renal terminal (ERT) que precise diálisis de mantenimiento o un trasplante renal.

Key secondary objectives:-To determine OS-To determine the complete hematologic response rateThe protocol provides details of further secondary objectives. Los principales objetivos secundarios son:-Determinar la supervivencia global (SG). -Determinar la tasa de respuesta hematológica completa (RC).

No


1. Male or female patients 18 years or older.2. Biopsy-proven diagnosis of AL amyloidosis according to the following standard criteria:a. Histochemical diagnosis of amyloidosis, as based on tissue specimens with Congored staining with exhibition of an apple-green birefringenceb. If clinical and laboratory parameters insufficient to establish AL amyloidosis or incases of doubt, amyloid typing may be necessary (see Section 15.1)3. Measurable disease as defined by serum differential free light chain concentration(dFLC, difference between amyloid forming [involved] and nonamyloid forming[uninvolved] free light chain [FLC]) ? 50 mg/L).4. Objective, measurable major (cardiac or renal ) organ amyloid involvement as defined as follows (amyloid involvement of at least 1 required):a. Cardiac involvement is defined as the presence of a mean left ventricular wallthickness on echocardiogram greater than 12 mm in the absence of a history ofhypertension or valvular heart disease, or in the presence of unexplained low voltage(< 0.5 mV) on the electrocardiogramb. Renal involvement is defined as proteinuria (predominantly albumin) > 0.5 g/day ina 24- hour urine collectionNote: Amyloid involvement of other organ systems is allowed, but not required.5. Must be relapsed or refractory after 1 or 2 prior therapies.For this protocol, relapsed is defined as PD documented more than 60 days after lastdose; refractory is defined as documented absence of hematologic response orhematologic progression on or within 60 days after last dose of prior therapy.a. Patient may not be refractory to proteasome inhibitor therapyb. Given that the physician may select from an offered list of regimens to treat aspecific patient, the patient may be refractory to an agent/s listed within the list of offered treatment choicesc. Must have recovered (ie, ? Grade 1 toxicity or patient?s baseline status) from the reversible effects of prior therapyd. If a patient has received a transplant as his/her first-line therapy, he/she must beat least 3 months posttransplantation and recovered from the side effects of thestem cell transplant6. Patient must meet criteria for 1 of the following AL Amyloidosis Risk Stages (as definedby NT-proBNP cut off of < 332 pg/mL and troponin T cut-off of 0.035 ng/mL asthresholds):a. Stage 1: both NT-proBNP and troponin T under thresholdb. Stage 2: either NT-proBNP or troponin T [but not both] over threshold;c. Stage 3: both NT-proBNP and troponin T over threshold (but NT-proBNP< 8000 pg/mL)7. ECOG Performance Status ? 28. Clinical laboratory values:a. Absolute neutrophil count ? 1000/?Lb. Platelet count ?75,000/?Lc. Total bilirubin ? 1.5 x ULNd. Alkaline phosphatase ? 5 x ULN,e. ALT or AST ?3 x ULNf. Calculated creatinine clearance ? 30 mL/min9. Female patients who:a. If they are of childbearing potential, agree to practice 2 effective methods ofcontraception, at the same time, from the time of signing the informed consentthrough 30 days after the last dose of study treatment, ANDb. Must also adhere to the guidelines of any treatment-specific pregnancy prevention program, if applicable, ORc. Agree to completely abstain from heterosexual intercourseMale patients, even if surgically sterilized (ie, status post vasectomy), who:a. Agree to practice effective barrier contraception during the entire study treatment period and through 4 months after the last dose of study drug, ANDb. Must also adhere to the guidelines of any treatment-specific pregnancy prevention program, if applicable, ORc. Agree to completely abstain from heterosexual intercourse10. Voluntary written consent must be given before performance of any study-related procedure not part of standard medical care with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to future medical care. 1.Pacientes ambos sexos ?18. 2.Diagnóstico amiloidosis de cadenas laterales (confirmado por biopsia), de acuerdo con los siguientes criterios estándar: a.Diagnóstico histoquímico de amiloidosis, determinado en especímenes de tejido teñidos con rojo Congo (presencia de birrefringencia verde-manzana). b. Si número insuficiente de parámetros clínicos y analíticos para determinar el diagnóstico de amiloidosis AL, o si dudas, quizá sea preciso realizar estudio de tipado de amiloidosis (apartado 15.1).3.Presencia de enfermedad mensurable, definida como concentración diferencial de cadenas ligeras libres [CLL] en suero (dCLL,diferencia entre CLL implicadas que forman depósitos amiloides, y no implicadas que no forman depósitos amiloides ?50mg/l).4.Presencia de afectación de órganos importantes (corazón o riñón) por amiloidosis, objetiva y medible, según se define a continuación (al menos se requiere la afectación por amiloidosis de 1 de los 2): a.Se considera que existe afectación cardiaca cuando en el ecocardiograma se determina que el grosor medio de la pared del ventrículo izquierdo es >12mm, sin que el paciente tenga antecedentes de hipertensión o valvulopatía cardiaca, o en presencia de un voltaje inexplicablemente bajo (<0,5mV) en electrocardiograma. b.Se considera que existe afectación renal cuando paciente presenta proteinuira (predominantemente albúmina) > 0,5g/día, en orina de 24 horas. Nota: Se permite afectación por amiloidosis de otros sistemas orgánicos, aunque ello no constituye un requisito.5.Presentar enfermedad recidivante o refractaria tras haber recibido 1 o 2 tratamientos previos. En este protocolo ?recidivante? se define como la progresión de la enfermedad, documentada más de 60 días después de la última dosis; ?refractaria? se define como la ausencia de respuesta hematológica o la progresión hematológica (de forma documentada) en el transcurso de los 60 días posteriores a la última dosis del tratamiento previo a.El paciente no debe presentar resistencia a los tratamientos con inhibidores del proteasoma.b.Dado que el médico puede seleccionar el tratamiento para un paciente en particular de una lista de tratamientos disponibles, el paciente puede presentar resistencia a uno de los fármacos incluidos en la lista de opciones terapéuticas disponibles. c.Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos reversibles de los tratamientos previos (deben presentar toxicidad de grado ?1 o haber retornado a su situación basal).d.Si un paciente ha recibido trasplante como tratamiento de primera línea, deberán trancurrir al menos 3 meses desde el trasplante, y el paciente deberá haberse recuperado de los efectos secundarios asociados con el trasplante de células madre. 6.El paciente deberá satisfacer los criterios de 1 de las siguientes fases de riesgo de la amiloidosis de cadena ligera (de acuerdo con los siguientes valores liminares: NT-proBNP: <332pg/ml; troponina T:0,035ng/ml):a.Fase 1: tanto la concentración de NT-proBNP como la concentración de troponina T se sitúan por debajo de los valores liminares.b.Fase 2: Bien la concentración de troponina o la concentración de NT-proBNP [aunque no ambas] están por encima del valor liminar. c.Fase 3: tanto la concentración de NT-proBNP como la concentración de troponina T están por encima del valor liminar (aunque la concentración de NT-proBNP es < 8000pg/ml). 7.Categoría funcional ECOG ?2 8.Valores de análisis clínicos: a.Recuento absoluto de neutrófilos ?1000/µl. b.Recuento plaquetario ?75.000/µl c.Bilirrubina total ?1,5xLSN d.Fosfatasa alcalina ?5xLSN e.ALT o AST >3xLSN f.Aclaramiento calculado de creatinina ?30 ml/min 9.Pacientes femeninas: a.Si están en edad fértil, deberán estar de acuerdo en utilizar 2 métodos anticonceptivos eficaces (de forma simultánea), desde el momento en el que se firme el consentimiento informado, hasta el 30º día posterior a la última dosis del tratamiento del estudio, Y b.También deberán seguir las directrices de cualquier programa anticonceptivo específico del tratamiento, si corresponde, O c.Deberán abstenerse completamente de mantener relaciones heterosexuales. Pacientes varones, incluso aquellos sometidos a esterilización quirúrgica (que se hayan sometido a una vasectomía): a.Deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos de barrera eficaces, tanto durante el período de tratamiento del estudio como durante los 4 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio, Y b.También deberán seguir las directrices de cualquier programa anticonceptivo específico del tratamiento, si corresponde, O c.Deberán abstenerse completamente de mantener relaciones heterosexuales. 10.Proporcionar por escrito su consentimiento voluntario, antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención sanitaria habitual. Se hará saber al paciente que podrá retirar dicho consentimiento en cualquier momento, sin perjuicio de la atención médica que pueda recibir posteriormente.

Prospective patients will be excluded from this study if they meet ANY of the followingcriteria:1. Amyloidosis due to mutations of the transthyretin gene or presence of othernon-AL amyloidosis.2. Female patients who are lactating, breastfeeding, or pregnant.3. Medically documented cardiac syncope, uncompensated NYHA Class 3 or 4 congestive heart failure (Section 15.6), myocardial infarction within the previous 6 months, unstable angina pectoris, clinically significant repetitive ventricular arrhythmias despite antiarrhythmic treatment, or severe orthostatic hypotension or clinically important autonomic disease.4. Clinically overt multiple myeloma, including monoclonal BM plasma cells ?10%to ? 30%, and at least 1 of the following:a. Bone lesionsb. Hypercalcemia, defined as a calcium of > 11 g/dL5. Inability to swallow oral medication, inability or unwillingness to comply with the drug administration requirements, or GI procedure that could interfere with the oralabsorption or tolerance of treatment.6. Requirement for other concomitant chemotherapy, immunotherapy, radiotherapy, or any ancillary therapy considered to be investigational or which would be considered as a treatment of AL amyloidosis. However, patients may be on chronic steroids (maximum dose 20 mg/day prednisone or equivalent [Section 15.7]) if they are being given fordisorders other than amyloidosis (eg, adrenal insufficiency, rheumatoid arthritis, etc.).7. Comorbid systemic illnesses or other severe concurrent disease which, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study or interfere significantly with the proper assessment of safety and toxicity of the prescribed regimens.8. Ongoing or active infection, known HIV positive, known to be hepatitis B surfaceantigen-positive or has known or suspected active hepatitis C infection.9. Psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements.10. Known allergy to boron, MLN9708, any of the study treatments, their analogues, orexcipients.11. Systemic treatment with strong inhibitors of CYP1A2 (fluvoxamine, enoxacin, ciprofloxacin), strong inhibitors of CYP3A (clarithromycin, telithromycin, itraconazole, voriconazole, ketoconazole, nefazodone, posaconazole) or strong CYP3A inducers (rifampin, rifapentine, rifabutin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital), or use of Ginkgo biloba or St. John?s wort within 14 days before the first dose of study treatment. 1.Presencia de amiloidosis debida a mutaciones del gen de la transtiretina o presencia de otro tipo de amiloidosis distinta a la amiloidosis AL.2.Mujeres que estén embarazadas o se encuentren en etapa de lactancia.3.Presencia médicamente documentada de síncope cardiaco, insuficiencia cardiaca congestiva descompensada (de clase 3 o 4 [NYHA]) ?apartado 15.6?, infarto de miocardio en el transcurso de los 6 meses previos, angina de pecho inestable, arritmias ventriculares repetitivas clínicamente significativas (a pesar de recibir tratamiento antiarrítmico) o hipotensión ortostática intensa o enfermedad neurovegetativa clínicamente importante.4.Presencia de mieloma múltiple clínicamente manifiesto, esto es, una concentración de células plasmáticas monoclonales en la médula ósea ? 10% y ? 30%, y al menos 1 de los siguientes criterios:a. Lesiones óseas.b. Hipercalcemia (concentración de calcio > 11 g/dl).5.Incapacidad para ingerir medicaciones orales, incapacidad o negativa a cumplir los requisitos relativos a la administración del fármaco, o procedimiento gastrointestinal que pueda interferir con la absorción oral o la tolerancia al tratamiento.6.Requerir la administración concomitante de otro tratamiento quimioterápico, inmunoterápico, radioterápico o cualquier otro tratamiento complementario en fase de investigación o para el tratamiento de la amiloidosis AL. Sin embargo, los pacientes pueden recibir tratamiento prolongado con esteroides (dosis máxima de 20 mg/día de prednisona o equivalente [apartado 15.7]), si estos se administran para trastornos distintos a la amiloidosis (por ejemplo, insuficiencia suprarrenal, artritis reumatoide, etc.).7.Presencia de comorbilidades sistémicas u otras enfermedades concomitantes intensas que, en opinión del investigador, hagan que no sea apropiado incluir al paciente en el estudio o interfieran significativamente con la correcta evaluación de la seguridad y toxicidad de los tratamientos prescritos.8.Infección en curso o activa, infección conocida por VIH, resultados positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B o infección activa por hepatitis C (conocida o sospechada).9.Presencia de enfermedad psiquiátrica o situación social que pueda limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.10.Alergia conocida al boro, MLN9708, cualquier de los tratamientos del estudio, sus análogos o excipientes. 11.Tratamiento sistémico con inhibidores potentes del CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), inhibidores potentes del CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol) o inductores potentes del CYP3A (rifampina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) o haber recibido Ginkgo biloba o hierba de San Juan en el transcurso de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio

-Overall hematologic (CR + VGPR + PR) response rate based on central laboratory results and the 2010 International Society of Amyloidosis (ISA) Consensus Criteria as evaluated by an Adjudication Committee (AC)-2-year vital organ (that is, heart or kidney) deterioration and mortality rate. Cardiac deterioration is defined as the need for hospitalization for heart failure. Kidney deterioration is defined as progression to end-stage renal disease (ESRD) with theneed for maintenance dialysis or renal transplantation. Vital organ deterioration will be evaluated by an AC. -Tasa global de respuesta hematológica (RC + RPMB + RP), basándose en los resultados del laboratorio central y en los Criterios de Consenso de la Sociedad Internacional de Amiloidosis (ISA) de 2010, de acuerdo con la evaluación de un Comité de Validación (CV).-Deterioro de los órganos vitales (esto es, el corazón o el riñón) y tasa de mortalidad al cabo de 2 años. El deterioro cardiaco se define como la necesidad de hospitalización por la presencia de insuficiencia cardiaca. El deterioro renal se define como la progresión a enfermedad renal terminal (ERT) que precise diálisis de mantenimiento o un trasplante renal. Un CV evaluará el deterioro de los órganos vitales.

Fase III
  DISEÑO DEL ENSAYO:

Si
Si

Si
No

No
No

No
No
  COMPARADOR DEL ENSAYO CONTROLADO:

Si
No

No
No

Si

Centros participantes:


Si
No
  TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO:

6
8
  TIEMPO ESTIMADO DURACIÓN DEL ENSAYO EN ESPAÑA:


  POBLACIÓN DE PACIENTES EN EL ESTUDIO:
  Población de pacientes: 1

Rango de edad:


0
1

1

Sexo:


1
1

Número planeado de pacientes a incluir:


11

Para estudios internacionales:


110
248

Investigadores

  INVESTIGADORES QUE PARTICIPAN EN EL ESTUDIO

Estado actual


Por Determinar



En Marcha