INFORMACIÓN DE FÁRMACOS USADOS:
FÁRMACO 1:
Función del fármaco :
Experimental
Nombre comercial :
Jakavi (Ruxolitinib)
Nombre laboratorio farmacéutico:
Nombre del producto-fármaco(s):
Ruxolitinib
Código del producto-fármaco:
N/A
Forma farmacéutica:
Comprimido
Vía de administración:
Phase 1 until MTD reached as defined in the protoc
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:
No
Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):
No
Producto de terapia génica:
No
Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:
No
Producto radiofarmacéutico:
No
Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):
No
Producto derivado del plasma:
No
Producto extractivo:
No
Producto recombinante:
No
Producto que contiene organismo genéticamente modificado:
No
Producto contiene plantas medicinales:
No
Producto contiene medicina homeopática:
No
Otro tipo de medicamento:
No
FÁRMACO 2:
Función del fármaco :
Experimental
Nombre comercial :
KRT-232
Nombre laboratorio farmacéutico:
Nombre del producto-fármaco(s):
KRT-232
Código del producto-fármaco:
KRT-232 (formerly AMG-232)
Forma farmacéutica:
Comprimido
Vía de administración:
Phase 1 until MTD reached as defined in the protoc
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:
No
Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):
No
Producto de terapia génica:
No
Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:
No
Producto radiofarmacéutico:
No
Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):
No
Producto derivado del plasma:
No
Producto extractivo:
No
Producto recombinante:
No
Producto que contiene organismo genéticamente modificado:
No
Producto contiene plantas medicinales:
No
Producto contiene medicina homeopática:
No
Otro tipo de medicamento:
No
FÁRMACO 3:
Función del fármaco :
Experimental
Nombre comercial :
KRT-232
Nombre laboratorio farmacéutico:
Nombre del producto-fármaco(s):
KRT-232
Código del producto-fármaco:
KRT-232 (formerly AMG-232)
Forma farmacéutica:
Comprimido
Vía de administración:
Phase 1 until MTD reached as defined in the protoc
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:
No
Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):
No
Producto de terapia génica:
No
Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:
No
Producto radiofarmacéutico:
No
Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):
No
Producto derivado del plasma:
No
Producto extractivo:
No
Producto recombinante:
No
Producto que contiene organismo genéticamente modificado:
No
Producto contiene plantas medicinales:
No
Producto contiene medicina homeopática:
No
Otro tipo de medicamento:
No
INFORMACIÓN DE PLACEBOS USADOS:
No hay placebos asignados al ensayo
Indicaciones:
Enfermedad de investigación:
Mielofibrosis primaria (MFP), mielofibrosis post-policitemia vera (MF-post-PV) o mielofibrosis post-trombocitemia esencial (MF-post-TE)
Objetivo principal del ensayo:
â?¢ Determinar una dosis recomendada para la fase II (DRF2) de KRT 232 en combinación con ruxolitinib Existe una importante necesidad no satisfecha de mejorar los tratamientos en pacientes con MF que tienen respuestas subóptimas a un inhibidor de la cinasa Janus (JAK). KRT-232 es un fármaco de molécula pequeña, biodisponible por vía oral, dirigido al cromosoma 2 doble minuto murino (MDM2) al que se une y que inhibe la interacción proteína-proteína MDM2/p53 tumoral (TP53 o p53). Se ha demostrado que KRT-232 inhibe el crecimiento de las células tumorales con p53 de tipo salvaje (p53WT) in vitro y de xenoinjertos tumorales in vivo. p53 es un supresor tumoral y un factor de transcripción que responde al estrés celular activando la transcripción de numerosos genes que intervienen en la detención del ciclo celular, la apoptosis, la senescencia y la reparación del ácido desoxirribonucleico (ADN). MDM2 es un regulador negativo de p53 y está sobreexpresado en las células CD34 de neoplasias mieloproliferativas que albergan p53TS. MDM2 degrada e inactiva p53, lo que permite que las células madre hematopoyéticas proliferen. En el ensayo clínico KRT-232-101, KRT-232 ha mostrado una actividad en monoterapia sólida en pacientes con MF en los que ha fracasado previamente el tratamiento con ruxolitinib. KRT-232 combinado con ruxolitinib puede ofrecer mejores resultados terapéuticos en pacientes con una respuesta subóptima al tratamiento con ruxolitinib en monoterapia.
Objetivos secundarios del ensayo:
â?¢ Determinar la respuesta del bazo
â?¢ Determinar el cambio en el Formulario de evaluación de los sÃntomas de la mielofibrosis, versión 4.0 (Myelofibrosis Symptom Assessment Form, MFSAF v4.0) en función de la Puntuación total de los sÃntomas (Total Symptom Score, TSS)
� Determinar la duración de la respuesta esplénica (DR-esplénica)
� Determinar la reducción del tamaño del bazo medido mediante palpación
â?¢ Determinar el uso de transfusiones de eritrocitos (ERI)
â?¢ Determinar la tasa de respuesta clÃnica: respuesta completa (RC) y respuesta parcial (RP)
â?¢ Determinar la tasa de supervivencia general (SG)
� Determinar la supervivencia sin progresión (SSP)
â?¢ Determinar la tasa de supervivencia sin leucemia
â?¢ Determinar la seguridad y tolerabilidad de KRT-232
� Supervisar la FC de KRT-232, KRT-232 glucurónido y ruxolitinib
El ensayo contiene un sub-estudio:
No
Título completo, fecha y versión de cada sub-estudio y la relación de sus objetivos:
Estudio de fase Ib/II abierto y multicéntrico de la seguridad y eficacia de KRT-232 combinado con ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis primaria (MFP), mielofibrosis post-policitemia vera (MF-post-PV) o mielofibrosis post-trombocitemia esencial
Criterios de Inclusión:
1. Adultos >18 años de edad.
2. Diagnóstico confirmado de MFP, MF-post-PV o MF-post-TE, según la evaluación del médico responsable del tratamiento de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
3. Tratamiento con ruxolitinib durante �18 semanas antes de la entrada en el estudio y con una dosis estable de ruxolitinib en las 8 semanas anteriores a la aprobación del formulario de inscripción por parte del Promotor.
4. Bazo â?¥5 cm palpable por debajo del RCII o â?¥450 cm3 mediante RM o TAC
5. Los pacientes deben presentar al menos 2 sÃntomas con una puntuación de al menos 1 en el MFSAF v4.0.
6. Debe realizarse una RM o una TAC para el volumen del bazo no más de 14 dÃas antes de la primera dosis de KRT 232.
7. Estado funcional según la escala ECOG de 0 a 2.
8. Función orgánica hematológica, hepática y renal adecuada (según la definición del protocolo y en los 28 dÃas previos a la primera dosis de KRT-232):
9. Las pacientes con capacidad de concebir y sus parejas masculinas, o los pacientes varones que tengan parejas femeninas con capacidad de concebir deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio. Además, los pacientes de ambos sexos deben seguir usando métodos anticonceptivos durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
Criterios de exclusión:
1. Pacientes positivos para las mutaciones TP53
2. Progresión de la enfermedad o deterioro clínico documentados en cualquier momento mientras se recibe tratamiento con ruxolitinib
3. Pacientes que han tenido una respuesta esplénica documentada a ruxolitinib.
4. Participación en otro ensayo clínico intervencionista en las 4 semanas anteriores a la primera dosis de KRT-232 (se permite la participación en estudios observacionales).
5. Otros inhibidores de la JAK, excepto el tratamiento con ruxolitinib; otros tratamientos recientes/simultáneos como cirugía mayor, quimioterapia, tratamiento inmunomodulador, tratamiento biológico, radioterapia o tratamiento en investigación en las 4 semanas o aproximadamente 5 semividas antes de la primera dosis de KRT-232, lo que sea más corto. Se permite la hidroxiurea hasta el día anterior al día 1 del estudio de tratamiento con KRT-232.
6. Esplenectomía previa
7. Irradiación esplénica en los 3 meses anteriores a la primera dosis de KRT-232.
8. Trasplante alogénico de células madre previo o apto para trasplante alogénico de células madre.
9. Tratamiento previo con inhibidores de MDM2 o tratamiento dirigido a p53.
10. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
11. Antecedentes de trasplante de órgano importante.
12. Los pacientes deben ser negativos para anticuerpos contra el VIH-1, negativos para HbsAg, negativos para anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B y negativos para ARN viral si son positivos para anticuerpos anti-VHC. Los pacientes deben ser negativos para el ADN de la hepatitis B si el resultado de HbsAg o de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B es positivo.
13. Infecciones víricas, micobacterianas, parasitarias, fúngicas y bacterianas activas, incluidas hepatitis A aguda, herpes zóster y leucoencefalopatía progresiva multifocal (LPM). Las infecciones graves activas deben estar resueltas antes de la selección/inscripción. Los pacientes con infecciones agudas que requieran uso sistémico de antibióticos deben retrasar la selección/inscripción hasta que se haya completado el ciclo de tratamiento con antibióticos.
14. Pacientes con enfermedad intercurrente no controlada, incluida, entre otras: cardiopatía clínicamente significativa (clase III o IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York [New York Heart Association]); insuficiencia cardíaca congestiva sintomática; angina de pecho inestable; arritmia ventricular; o pacientes con enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que pudieran limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio; o pacientes que hayan sido recluidos en una institución por una autoridad judicial o administrativa.
15. Otra neoplasia maligna en los últimos 3 años, distinta a carcinoma de piel basocelular o de células escamosas tratado con cura, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de próstata limitado al órgano o no metastásico tratado con valores normales de antígeno prostático específico, carcinoma de mama in situ después de la resección quirúrgica completa o carcinoma de vejiga de células de transición superficiales.
16. Prolongación del QTc de grado 2 o mayor (> 480 milisegundos según los criterios NCI-CTCAE, versión 5.0).
17. Hemorragia activa o crónica en las 4 semanas anteriores a la primera dosis de KRT-232.
Criterios de valoración:
Las TLD se utilizarán para establecer la DMT de KRT-232 en combinación con ruxolitinib. El CRS determinará la DRF2 en función de los datos de seguridad y eficacia de la combinación de KRT-232 y ruxolitinib.
Fases:
