INFORMACIÓN DE FÁRMACOS USADOS:
FÁRMACO 1:
Función del fármaco :
Experimental
Nombre comercial :
Daratumumab co-formulated with recombinant human h
Nombre laboratorio farmacéutico:
Nombre del producto-fármaco(s):
DARATUMUMAB
Código del producto-fármaco:
JNJ-54767414
Forma farmacéutica:
Solución inyectable
Vía de administración:
5 years
Contenido del fármaco
Principio Activo de origen químico:
No
Principio Activo de origen biológico / biotecnológico (otro de Terapia Avanzada):
No
Producto de terapia génica:
No
Producto combinado que incluye un dispositivo, pero no implica una Terápia Avanzada:
No
Producto radiofarmacéutico:
No
Producto inmunológico (como vacuna, alergeno, suero inmune):
No
Producto derivado del plasma:
No
Producto extractivo:
No
Producto recombinante:
No
Producto que contiene organismo genéticamente modificado:
No
Producto contiene plantas medicinales:
No
Producto contiene medicina homeopática:
No
Otro tipo de medicamento:
No
INFORMACIÓN DE PLACEBOS USADOS:
No hay placebos asignados al ensayo
Indicaciones:
Enfermedad de investigación:
Mieloma Múltiple
Objetivo principal del ensayo:
El objetivo primario es determinar si la adición de daratumumab a (VRd) mejorara la tasa de negatividad general de enfermedad mínima residual comparada con VRd solo. El objetivo de este estudio es determinar si la adición de daratumumab a bortezomib lenalidomida desametasona (VRd) mejorará la negatividad de la enfermedad mínima residual (EMR) global comparada con VRd solo.
Este estudio evalúa participantes con nuevo diagnóstico de mieloma múltiple para los que no se planea un trasplante de células madre hematopoyéticas como terapia inicial. Este estudio consiste en 3 fases: Screening (en los 28 días antes de Ciclo 1 Día 1), tratamiento (desde Ciclo 1 Dia 1 hasta progresión de la enfermedad) y seguimiento (post-intervención: siguientes tratamientos anticáncer y su respuesta, fecha de progresión y supervivencia). Los participantes serán monitorizados estrechamente para efectos adversos, anormalidades en pruebas de laboratorio, y respuesta clínica.
Objetivos secundarios del ensayo:
*Determinar si la adición de daratumumab a VRd mejora el final clínico por:
-Supervivencia sin progresión
-Tasa de negatividad de EMR al 1año
-Durabilidad de la negatividad de EMR
-Tasa de respuesta general(TRG)de respuesta parcial muy buena(RPMB)o mayor y de respuesta completa(RC)o mayor
-Tiempo hasta respuesta
-Duración respuesta
-Tiempo hasta próximo tratamiento
-Supervivencia sin progresión en la siguiente línea de terapia (SSP2,como tiempo entre aleatorización y progresión en la siguiente línea de terapia o muerte, lo que suceda antes)
-Supervivencia General
*Evaluar uso de recursos sanitarios
*Evaluar farmacocinética de daratumumab
*Determinar inmunogenicidad de daratumumab y hialuronidasa humana recombinante PH20(rHuPH20)
*Evaluar perfil de seguridad de D-VRd
*Evaluar eficacia clínica (es decir,tasa de negatividad general de EMR+PFS) de daratumumab al añadir a VRd en subgrupos de alto riesgo citogenético
*Evaluar cuestionarios de calidad de vida de los pacientes
El ensayo contiene un sub-estudio:
No
Título completo, fecha y versión de cada sub-estudio y la relación de sus objetivos:
Estudio fase 3 para comparar Daratumumab, VELCADE (bortezomib), Lenalidomida y Dexametasona (D-VRd) con VELCADE, Lenalidomida y Dexametasona (VRd) en sujetos con Mieloma Múltiple no tratado y para los que el trasplante de células madre hematopoyética
Criterios de Inclusión:
Para ser incluido el paciente debe cumplir:
1Diagnóstico reciente y no apto para quimioterapia en dosis altas con trasplante de cél. madre por:
-Edad mayor o igual 65años o 18-65años con comorbilidades con impacto negativo en la tolerabilidad de la quimioterapia en dosis altas con TCM o que rechace dicha terapia como tto. inicial
2Diagnóstico de mieloma múltiple (MM) documentado de acuerdo con los criterios del IMWG: Células plasmáticas monoclonales en la médula ósea mayor o igual a 10% o presencia de un plasmocitoma demostrado mediante biopsia y MM documentado que cumpla al menos 1 criterio CRAH(calcio,renal,anemia,hueso)o biomarcadores de neoplasia maligna:
Criterios CRAH:
1Hipercalcemia:calcio en suero mayor a 0,25mmol/l(mayora1mg/dl)mayor que el lÃmite superior de la normalidad(LSN) o mayor a 2,75mmol/l(mayora11mg/dl)
2Insuf. renal:aclaramiento de creatinina(CrCl) menor a40ml/min o creatinina sérica mayor a 177μmol/l(mayor a 2mg/dl)
3Anemia:hemoglobina mayor a 2g/dl por debajo del lÃmite inf. de lo normal o hemoglobina menor a10g/dl
4Lesiones óseas:1 o más lesiones osteolÃticas en la radiografÃa ósea,tomografÃa computarizada o tomografÃa por emisión de positrones
Biomarcadores de neoplasia maligna:
a.Porcentaje de células plasmáticas clonales en médula ósea mayor o igual a60%
b.Afectación:cociente de cadenas ligeras libres(CLL)en suero no afectadas mayor o igual a100
c.Mayor a 1lesión focal en estudios de resonancia magnética
3Enfermedad cuantificable,según la evaluación del lab. central,definida por:
-MM de tipo IgG,IgA,IgM,IgD o IgE:concentración sérica de paraproteÃna monoclonal(prot.M) â?¥ a 1,0g/dl o concentración de prot. M en orina â?¥ a 200 mg/24h; o
-MM de cadenas ligeras sin enfermedad cuantificable en suero u orina:CLL de Ig en suero mayor o igual a 10mg/dl y cociente anómalo de CLLκ/λ de Ig en suero.
4Puntuación de estado funcional 0,1o2 en la escala ECOG
5Valores analÃticos que cumplan los siguientes criterios en la selección:
a.hemoglobina 7,5g/dl(â?¥a 5mmol/l)(sin transfusión de GR durante los 7dÃas previos a la analÃtica;se permite el uso de eritropoyetina humana recombinante)
b.recuento absoluto de neutrófilos 1,0�109/l(permitido uso de factor estimulante de colonias de granulocitos)
c.recuento de plaquetas 70Ã?109/l en el caso de los sujetos en los que < a 50%de las células nucleadas de médula ósea sean células plasmáticas;de lo contrario,recuento de plaquetas > a 50Ã?109/l(no permitidas transfusiones en plazo 7dÃas)
d.aspartato aminotransferasa â?¤ a 2,5Ã?LSN
e.alanina aminotransferasa â?¤ a 2,5xLSN
f.bilirrubina total â?¤ a 1,5Ã?LSN,excepto en sujetos con bilirrubinemia congénita,como el sÃndrome deGilbert(bilirrubina directa menoroigual a 2,0Ã?LSN)
g.CrCl estimada � a 30ml/min.El CrCl se puede calcular usando la fórmula de Cockcroft-Gault (CG) (Ap.8),o eGFR(MDRD,Ap.9); o fórmula CKD-epi;o,en el caso de los sujetos con peso excesivo o insuficiente,el CrCl se puede medir a partir de una recogida de orina de 24h usando fórmula figura en protocolo. Si se usa fórmula CG y IMC �30 kg/m2, entonces el peso corporal se debe ajustar usando el cálculo del (Ap.8, seccion 10.8).
h.calcio sérico corregido � a 13,5mg/dl(�a 3,4mm/l); o calcio iónico libre � a 6,5mg/dl(�a 1,6mM/l)
6Las mujeres potencialmente fértiles se deben comprometer a abstenerse de mantener relaciones sexuales heterosexuales o a usar dos métodos anticoncep. fiables durante el tto.,durante cualquier perÃodo de interrupción de la dosis y durante los 3meses siguientes a la última dosis del tto.La abstinencia se considera método de gran eficacia definida como la ausencia de relaciones sexuales heterosexuales durante el periodo de riesgo asociado al fármaco del estudio.Este método anticoncep. debe incluir otro método anticonceptivo muy eficaz(ligadura de trompas,dispositivo intrauterino,anticoncep. hormonal o vasectomÃa de la pareja)y un método anticonceptivo eficaz adicional(preservativo masculino, de látex o sintético, diafragma o
capuchón cervical). Las medidas anticoncep. deben iniciarse 4 semanas antes de la admón.Métodos anticoncep. fiables están indicados incluso cuando existan antecedentes de infertilidad,salvo histerectomÃa u ovariectomÃa bilateral
7Las mujeres potencialmente fértiles deben obtener 2 resultados negativos en pruebas de embarazo en suero u orina en la selección,el 1 entre 10y14 dÃas antes de la admón. y el 2 durante 24h previas a la admón.
8Las mujeres se comprometen a no donar óvulos para reproducción asistida durante el estudio y los 3meses siguientes a la última dosis
9Los hombres potencialmente fértiles que tengan relaciones sexuales con mujeres con posibilidad de concebir deben utilizar siempre preservativos durante el estudio y los 3meses siguientes al tto.(incluso con vasectomÃa exitosa)
10Los varones potencialmente fértiles no deben donar semen durante el estudio ni los 3meses siguientes a la última dosis
En el Protocolo puede consultar la lista de criterios
Criterios de exclusión:
Todo candidato que cumpla cualquiera de los siguientes criterios quedará excluido de la participación en el estudio:
1. Índice de debilidad mayor o igual 2 de acuerdo en la Escala de evaluación del mieloma en pacientes geriátricos (Myeloma Geriatric Assessment).
2.1 Tto. previo para MM. a excepción de un ciclo corto de corticoesteroides (como max, 40 mg de dexametasona o equivalente al día, un total de 160 mg de dexametasona o equivalente).
3. Neoplasia maligna invasiva previa o concomitante (a excepción del MM.) durante los 5 años previos a fecha de la aleatorización (excepciones: carcinoma epidermoide o basocelular adecuadamente tratado, carcinoma mamario o cervicouterino localizado, u otra lesión no invasiva que, en opinión del investigador y del monitor clínico del promotor, se considere curada y con un riesgo mínimo de recaída en un plazo de 3 años).
4. Neuropatía periférica o dolor neuropático de grado 2 o superior, de acuerdo con la versión 5 de los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos (NCI CTCAE).
5.1 RT. focal durante los 14 días previos a la aleatorización. A excepción de RT. paliativa para el Tto del dolor sintomático.
Radioterapia dentro de los 14 días previos a la aleatorización, pero no permitido para el plasmacitoma extramedular medible incluido en el manejo sintomático de la paliación.
6. Plasmaféresis durante los 28 días previos a la aleatorización.
7. Signos clínicos de afectación meníngea del MM.
8. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con vol. espiratorio forzado en 1 seg. (VEF1) < a 50 % de lo previsto. (Se debe hacer la prueba del VEF1 a los pacientes que se sospeche que puedan tener EPOC).
9. Asma moderado o grave y persistente durante los 2 años anteriores (véase Apéndice 10 [apartado 10.10]), o asma incontrolado de cualquier clase. (Los sujetos que tengan asma intermitente controlado o asma persistente, leve y controlado podrán participar en el
estudio).
10.2 Pac. que cumplan cualquiera de las siguientes circunstancias:
a. Pac. con seropositividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
b. seropositividad para el virus de la hepatitis B (VHB; definida como la obtención de un resultado positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]). Los pacientes con infección resuelta (esto es, pacientes que obtengan un resultado positivo para anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B completo[anti-HBc] y/o anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B [anti- HBs]) deben ser seleccionados a través de una medición con reacción en cadena de la polimerasa (RCP) en tiempo real de la concentración de ADN del VHB. Se excluirá a aquellos pacientes que obtengan un resultado positivo en la RCP. EXCEPCIÓN: Los pacientes con hallazgos serológicos indicativos de positividad para vacunación contra el VHB (anti-HBs) como único marcador serológico Y TAMBIÉN con antecedentes conocidos de vacunación previa contra el VHB no tendrán que someterse a la determinación del ADN del VHB mediante RCP.
c. Pacientes con seropositividad conocida para el virus de la hepatitis C (VHC; positivo para anticuerpos anti-VHC o para cuantificación de ARN del VHC), excepto en un contexto de respuesta virológica continua (RVC), definida como aviremia al menos doce semanas después de la finalización del tratamiento antivírico.
11. Enfermedad o afección médica o psiquiátrica concomitante (p. ej. aunque no limitada a; amiloidosis sistémica, POEMS, infección sistémica activa, diabetes incontrolada, enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda) que pueda interferir con los resultados o con los procedimientos del estudio o que, en opinión el investigador, constituya un riesgo si se incluye al paciente en el estudio.
12. Pacientes con cardiopatía clínicamente significativa, incluidas las siguientes:
- Infarto de miocardio durante los seis meses previos a la firma del FCI o enfermedad/afección inestable o incontrolada que esté asociada o que afecte a la función cardíaca (p. ej., angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, Clase III-IV de la New York Heart Association; Apéndice 18).
- Arritmia cardíaca incontrolada o anomalías ECG clínicamente significativas.
-ECG de 12 derivaciones en la selección que muestre un intervalo QT basal corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) mayor a 470 ms.
13. Haber recibido un inductor potente del CYP3A4 en un plazo de cinco hemividas antes de la aleatorización.
14. Alergia, hipersensibilidad o intolerancia al boro o al manitol, a los corticoesteroides, a los anticuerpos monoclonales, a las proteínas humanas o a sus excipientes (véase el Manual del investigador), o sensibilidad a los productos procedentes de mamíferos o a la lenalidomida.
Criterios de valoración:
La tasa general de negatividad MRD, que se define como la proporción de sujetos que han logrado un estado negativo de MRD (a 10 elevado a 5) por aspirado de médula ósea después de la aleatorización y antes o después de la progresión de la enfermedad (PD) o a la siguiente terapia anti-mieloma.
Los sujetos que hayan alcanzado un estado negativo de MRD en o después de la PD o que cambien a un tto. posterior contra el mieloma antes de la PD, no se considerarán MRD negativos en el análisis primario final.
Fases:
